Nuovo modo per indirizzare il terzo oncogene più comune, TERT

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I ricercatori suggeriscono un nuovo modo per indirizzare il terzo oncogene più comune, TERT.

Le cellule sane hanno un meccanismo di autodistruzione incorporato: filamenti di DNA chiamati “telomeri” fungono da cappucci protettivi alle estremità dei cromosomi. Ogni volta che una cellula si replica, i telomeri si accorciano leggermente. Nel caso di cellule sane, dopo sufficienti repliche, i telomeri vengono “archiviati”, lasciando scoperte le estremità dei cromosomi. A quel punto, le cellule sane vengono inattivate o muoiono. L’eventuale perdita di telomeri è il motivo principale per cui non si è immortali, ma questa mortalità cellulare è anche un modo importante per combattere il cancro.

Questo perché un segno distintivo del cancro è l’immortalità cellulare. E affinché ciò accada, in qualche modo, le cellule tumorali devono rompere il sistema di degradazione dei telomeri del corpo: il cancro deve mantenere i cromosomi ben chiusi. Un modo in cui lo fanno è spargere nuovo DNA sui telomeri più velocemente di quanto non sia perso. Ciò comporta il sovraccarico del gene che codifica per il materiale del nuovo telomero.

Il gene TERT è il terzo gene mutato più comune nel cancro. Quando il cancro attiva troppo TERT, produce più dell’enzima “telomerasi”, che ricostruisce i telomeri più velocemente di quanto non siano degradati. Con i telomeri che vengono costruiti più velocemente di quanto si degradino, le cellule tumorali ottengono l’immortalità. Soprattutto i tumori come il melanoma, il glioblastoma e i tumori della vescica (tra gli altri) sono definiti dalla mutazione TERT. È probabile che senza la mutazione TERT non ci sarebbe nessuno di questi tumori.

Sfortunatamente, nonostante uno sforzo massiccio da parte della ricerca e delle comunità farmaceutiche, non esiste un proiettile d’argento che spenga con successo TERT iperattivato nei pazienti con cancro umano (sebbene i farmaci anti-TERT abbiano funzionate nei laboratori e persino nei modelli di topo).

Ora uno studio del premio Nobel, Thomas Cech, ricercatore del Cancer Center dell’Università del Colorado e Direttore del Biofrontiers Institute dell’Università del Colorado Boulder, offre un nuovo modo intrigante per colpire l’iperattivazione di TERT. Tra un gene e la sua espressione c’è un passo importante: i progetti del gene TERT devono passare dal nucleo della cellula al citoplasma della cellula, dove piccoli centri di produzione chiamati ribosomi trasformano questi progetti TERT nell’enzima telomerasi che ricostruisce i telomeri. (È una frase importante: considera di rileggerla prima di continuare …)

L’attuale studio, pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences, mostra che, a differenza dell’ “RNA messaggero” (mRNA) per altri geni, i messaggeri incaricati di portare i progetti TERT nei centri di produzione del ribosoma si trovano nel nucleo cellulare.

Lasciamo che il Dr. Cech fornisca la battuta finale:

“La nostra ipotesi è che esiste un meccanismo speciale per trasportare l’mRNA TERT nel citoplasma che è veramente lento o inefficiente e che questo è un altro livello di regolazione di cui la maggior parte dei geni non ha bisogno. Ma TERT ha bisogno di questo passaggio speciale nella regolazione del trasporto di mRNA — e, in tal caso, forse questo passaggio potrebbe essere un nuovo obiettivo per interferire con il trasporto di mRNA. Forse potremmo attaccare TERT nelle cellule tumorali mantenendo l’mRNA intrappolato nel nucleo “, afferma Cech.

In altre parole, forse il proiettile d’argento nella lotta contro l’attivazione eccessiva di TERT non ha nulla a che fare con l’attivazione eccessiva di TERT. Se potessimo intrappolare l’mRNA di TERT nel nucleo, non ci importerebbe di esso – senza la capacità di raggiungere i ribosomi nel citoplasma, non verrebbe prodotto l’enzima telomerasi.

In effetti, il laboratorio di Cech ha scoperto l’azione del gene TERT nel cancro quasi 22 anni fa.

“All’epoca era solo una scoperta scientifica di base. Non lavoravamo sul cancro, ci interessavamo solo di questa piccola macchina”, afferma. “Il tempo è passato e ora diverse centinaia di laboratori in tutto il mondo stanno lavorando su TERT”.

Una cosa su cui concordano questi laboratori è che TERT è un importante gene cancerogeno. Vedono una iperattivazione di TERT e l’accumulo di telomerasi nelle cellule tumorali. Ma i laboratori non avevano mai osservato la linea temporale di questo accumulo di telomerasi. Ecco dove questa storia della scienza diventa una storia popolare.

Vedi anche,  Un patrimonio di mutazioni genetiche precedentemente trascurate gioca un ruolo nel cancro.

“Due anni fa, John Rinn ha spostato il suo laboratorio nel nostro istituto da Harvard. Uno dei suoi postdoc, Gabrijela Dumbovic, ha avviato conversazioni con un postdoc nel mio laboratorio, Teisha Rowland [primo autore del documento attuale]. Gabby ha avuto la capacità di vedere l’RNA nelle gole cellule e persino tracciare il movimento nel tempo di specifiche molecole di RNA. Il risultato è questa collaborazione: possiamo vedere l’RNA che spunta dal gene TERT mentre viene prodotto e possiamo anche vedere singole molecole di mRNA che si muovono dal nucleo al citoplasma “, dice Cech.

Quello che hanno osservato i ricercatori è che mentre tutti gli altri RNA messaggeri si spostano rapidamente dal nucleo al citoplasma, l’RNA messaggero TERT è trattenuto nel nucleo.

“Non è che nessuno di questi RNA si sposta. È come se ne uscisse metà. È come un flipbook: alla prima istantanea, possiamo vedere l’RNA prodotto dal gene TERT. Poi mentre sfogliamo le istantanee successive, vediamo, sorprendentemente che molto è ancora bloccato nello stesso compartimento anche dopo giorni. Alcuni RNA escono, ma molti sembrano essere bloccati. Mantenere l’RNA TERT intrappolato nel nucleo sarebbe altrettanto buono come eliminare il gene”, dice Cech.

Tuttavia, Cech avverte anche che il trapping TERT non è pronto per la prima serata di festa. Oltre a comprendere meglio il meccanismo che mantiene l’RNA messaggero TERT intrappolato nel nucleo e progettare / testare un modo per ingrandire o manipolare questo effetto, la principale sfida è che alcune telomerasi sono importanti per la funzione delle cellule sane del corpo, in particolare le cellule staminali. Cancellare completamente l’azione di TERT sarebbe, come dicono gli scienziati, una cosa negativa.

“Sfortunatamente, cancellare completamente l’azione di TERT è un’arma a doppio taglio. Se i telomeri diventano troppo corti, ottieni l’instabilità del genoma, che è un altro segno distintivo del cancro. Hai bisogno dell’azione TERT in una gamma di Goldilocks”, dice Cech.

“Ci sono voluti 22 anni dalla scoperta del gene TERT a questa scoperta”, afferma. “Speriamo che non trascorrano altri 22 anni prima di trovare un modo per agire contro TERT nella lotta contro il cancro “.

Fonte, Medicalxpress


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