Neuroblastoma-Immagine Credito: Pixabay/CC0.
L’oncoproteina MYCN guida l’inizio, la progressione e la resistenza al trattamento di un ampio spettro di tumori umani. I tumori solidi con attivazione aberrante del MYCN, in particolare il neuroblastoma ad alto rischio, sono immunologicamente “freddi” e rispondono scarsamente all’immunoterapia. Questi tumori freddi sono caratterizzati da un basso carico mutazionale e da pochi linfociti infiltranti il tumore (TIL), in particolare cellule CD8 + citotossiche che sono in netto contrasto con i tumori immunologicamente “caldi”. Le strategie che trasformano i tumori freddi in tumori immunologicamente attivi sono fortemente ricercate per migliorare il tasso di successo dell’immunoterapia.
Il neuroblastoma è il tumore solido extracranico più comune tra i bambini e l’aumento dell’attività del MYCN contribuisce a circa il 50% dei neuroblastomi ad alto rischio. Il neuroblastoma guidato da MYCN metastatizza rapidamente con un tasso di sopravvivenza a 5 anni solo del 40%, rappresentando un chiaro bisogno medico insoddisfatto. MYCN può indurre un microambiente tumorale immunosoppressivo (TME) inibendo la secrezione di CXCL10, che, a sua volta, impedisce il reclutamento di cellule T CD8 + nel TME. Inoltre, MYCN reprime l’espressione di CCL2, una chemochina chiave responsabile della chemioattrazione delle cellule T natural killer (NK). I tumori guidati da MYCN mostrano anche una ridotta attività della via dell’interferone (IFN), una componente centrale della risposta immunitaria antitumorale. Nonostante questa conoscenza, non è noto se MYCN possa indurre immunosoppressione aumentando la chemochina, che può rappresentare un bersaglio terapeutico ideale per invertire l’ambiente protumorale in una TME antitumorale.
L’oncoproteina MYCN (proteine legate alla crescita delle cellule tumorali) svolge un ruolo chiave nell’avvio, nell’avanzamento e nel rendere difficile il trattamento di vari tumori umani. Quando MYCN è iperattiva, soprattutto nel neuroblastoma ad alto rischio (cancro infantile spesso presente nelle ghiandole surrenali), i tumori diventano meno reattivi all’immunoterapia, un trattamento che utilizza il sistema immunitario del corpo per combattere il cancro.
In un nuovo studio della Chobanian & Avedisian School of Medicine della Boston University, i ricercatori hanno scoperto che MYCN aumenta selettivamente i livelli di una molecola di segnalazione, CKLF, nelle cellule di neuroblastoma per sopprimere le risposte immunitarie antitumorali e promuovere l’aggressività del tumore. MYCN può indurre un microambiente tumorale immunosoppressivo (TME) inibendo la secrezione di CXCL10, che, a sua volta, impedisce il reclutamento di cellule T CD8 + nella TME. Inoltre, MYCN reprime l’espressione di CCL2, una chemochina chiave responsabile della chemioattrazione delle cellule T natural killer (NK). I tumori guidati da MYCN mostrano anche una ridotta attività della via dell’interferone (IFN), una componente centrale della risposta immunitaria antitumorale. Nonostante questa conoscenza, non è noto se MYCN possa indurre immunosoppressione aumentando la chemochina, che può rappresentare un bersaglio terapeutico ideale per invertire l’ambiente protumorale in un TME antitumorale.
I risultati dello studio appaiono online su Science Advances.
“Come scienziati, stiamo cercando modi per rendere questi tumori meno reattivi e più ricettivi all’immunoterapia per aumentarne l’efficacia. Comprendere come le cellule tumorali utilizzano questa molecola per comunicare con le cellule immunitarie faciliterà lo sviluppo di strategie immunoterapeutiche efficaci per fornire trattamenti più efficaci con meno tossicità per i bambini con neuroblastoma ad alto rischio“, ha spiegato l’autore corrispondente Hui Feng, MD, Ph.D., Professore associato di farmacologia, fisiologia e biofisica presso la scuola.
I ricercatori hanno studiato un modello sperimentale, campioni clinici di pazienti e colture cellulari in vitro. I modelli sperimentali di neuroblastoma con e senza sovraespressione della molecola di segnalazione, CKLF, sono stati confrontati per la loro capacità di aumentare l’aggressività del tumore attraverso la soppressione delle risposte immunitarie antitumorali.
Secondo Xiaodan Qin, Ph.D., primo autore dello studio e ricercatore presso il Feng Lab, la ricerca è fondamentale per comprendere i meccanismi attraverso i quali le cellule tumorali inducono un microambiente tumorale che compromette la funzione delle cellule immunitarie e ha scoperto ulteriori approcci terapeutici per evocare risposte immunitarie antitumorali.
Spiegano gli autori:
“I tumori solidi, in particolare quelli con attivazione aberrante di MYCN, spesso ospitano un microambiente immunosoppressivo per alimentare la crescita maligna e innescare la resistenza al trattamento. Nonostante questa conoscenza, non esistono strategie efficaci per affrontare questo problema. Abbiamo scoperto che il fattore simile alle chemochine ( CKLF ) è altamente espresso da varie cellule tumorali solide e trascrizionalmente sovraregolato da MYCN. Utilizzando il neuroblastoma ad alto rischio guidato da MYCN come sistema modello, abbiamo dimostrato che già nello stadio precanceroso, le cellule tumorali secernono CKLF per attirare le cellule CD4 + che esprimono CCR4 , inducendo immunosoppressione e aggressività tumorale. La deplezione genetica delle cellule regolatrici CD4 + T abolisce gli effetti immunorestrittivi e protumorigeni della CKLF. Il nostro lavoro sostiene che l’interruzione del cross-talk mediato da CKLF tra tumore e cellule soppressorie CD4 + rappresenta un promettente approccio immunoterapeutico per combattere i tumori guidati da MYCN“.
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“L’obiettivo a lungo termine di questa ricerca è quello di scoprire farmaci efficaci che siano molto meno tossici della chemioterapia e della radioterapia per il trattamento del neuroblastoma ad alto rischio e forse di altri tipi di tumori infantili guidati da MYCN”, afferma Feng.
Fonte: Science Advances
