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Malattia del fegato grasso: scoperto nuovo obiettivo terapeutico

(Malattia del fegato grasso-Immagine Credit Public Domain).

Circa 80 milioni di americani hanno una malattia del fegato grasso non correlata all’abuso di alcol. La steatosi epatica non alcolica è associata all’obesità e al diabete e può portare a danni epatici più gravi come la steatoepatite non alcolica (NASH), la cirrosi e il cancro al fegato. Le malattie cardiovascolari, il cancro del colon-retto e il cancro al seno sono in realtà le principali cause di morte nei pazienti con malattia del fegato grasso.

Diversi farmaci in fase avanzata di sviluppo hanno fallito a causa della complessità della malattia, della bassa efficacia o della tossicità dei farmaci. Sebbene negli ultimi decenni siano stati condotti diversi studi clinici, attualmente non esiste una terapia farmaceutica approvata dalla FDA per la NASH.

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Per comprendere la complessità della progressione della malattia del fegato grasso, un team di scienziati dell’USC ha esplorato il meccanismo molecolare nella NAFL/NASH sperimentale. Il progetto ha portato alla scoperta di un plausibile gene bersaglio terapeutico, SH3BP5, noto anche come SAB.

“La scoperta è il culmine di anni di lavoro del team che include specialisti in bioinformatica della USC, patologi, studenti, studiosi in visita e collaboratori”, ha affermato Sanda Win, MD, Ph.D., assistente Professore di medicina nella divisione GI/Fegato del Dipartimento di Medicina presso la Keck School of Medicine della USC.

Come spiega Win, SAB è una proteina della membrana esterna dei mitocondri, le centrali elettriche della cellula. La funzione biologica di SAB non era nota fino a quando i ricercatori della USC non l’hanno scoperta per la prima volta 10 anni fa. SAB è una proteina fondamentale e il livello di SAB determina la gravità del danno epatico in un modello di danno epatico indotto da paracetamolo e in un modello di insufficienza epatica acuta indotta da fattore necrotico tumorale (TNF). SAB è un bersaglio della chinasi attivata dallo stress (JNK) che porta quindi a una funzione mitocondriale compromessa e ad un aumento delle specie tossiche reattive dell’ossigeno. “È interessante notare che l’attivazione del gene SAB e i livelli di proteine ​​aumentano in un fegato grasso indotto dalla dieta e si correlano con la progressione della malattia nei modelli sperimentali e nella malattia del fegato grasso umano”, ha aggiunto Win. “Potremmo prevenire l’intera progressione della malattia eliminando il gene SAB nel fegato all’inizio di questi esperimenti su animali adulti che sono stati poi alimentati con una dieta ricca di grassi“, ha affermato Neil Kaplowitz, MD, Professore di medicina  presso la Keck School.

Vedi anche:Nuovo farmaco antisenso mostra risultati promettenti nel rallentare la malattia del fegato grasso

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Il progetto è stato avviato da una sovvenzione pilota per Win finanziata dal Centro di ricerca USC per le malattie del fegato e dal premio Donald E. e Delia Baxter Foundation Faculty Fellows. La ricerca è stata recentemente pubblicata su Hepatology, una rivista dell’American Association for the Study of Liver Diseases.

Per la sperimentazione i topi sono stati nutriti, in realtà sovralimentati, con una dieta di pellet di cibo ad alto contenuto di grassi con aggiunta di acqua con saccarosio e fruttosio. L’alimentazione a lungo termine di una dieta ricca di grassi e zuccheri provoca obesità, diabete e malattie del fegato grasso. “Ma anche nei topi che sono stati nutriti per un anno con la dieta ricca di grassi e zuccheri, se introducessimo questo antisenso mirato alle cellule epatiche, quando i topi hanno già stabilito la malattia con infiammazione e fibrosi nel fegato, potremmo invertire il tutto, normalizzare la loro resistenza all’insulina e diminuire notevolmente l’accumulo di grasso nel fegato e anche l’infiammazione e la fibrosi nel fegato”, ha detto Kaplowitz.

“Un vantaggio”, ha detto Win, “è che non abbiamo bisogno di eliminare o abbattere o eliminare completamente la proteina SAB. Somministrare la dose di oligonucleotide antisenso (ASO), solo per mantenere il normale livello di SAB, previene o inverte il progresso della malattia”. Con il vantaggio della scienza avanzata negli oligonucleotidi antisenso (ASO), progettati e sintetizzati dai collaboratori di Ionis Pharmaceuticals Inc., di Carlsbad, in California, il team è ottimista sulla terapia del DNA mirata a SAB.

Spiegano gli autori:

La cascata della proteina chinasi attivata da mitogeni epatici (MAPK) che porta all’attivazione della chinasi N-terminale di c-Jun (JNK) è stata implicata nella patogenesi del fegato grasso non alcolico (NAFL)/NASH. Nell’epatotossicità acuta, abbiamo precedentemente identificato un ruolo fondamentale per SH3BP5 mitocondriale (SAB; proteina legante BTK associata all’omologia SH3) come bersaglio di JNK, che sostiene la sua attivazione attraverso la promozione della produzione di specie reattive dell’ossigeno. Pertanto, abbiamo valutato il ruolo della SAB epatica nella NASH sperimentale e nella sindrome metabolica.Dopo 30 settimane, i topi trattati con oligonucleotide controllo-antisenso ( controllo-ASO ) hanno sviluppato steatoepatite e fibrosi, che sono state prevenute dal trattamento con Sab-ASO. JNK fosforilato (p-JNK) e ATF2 fosforilato (p-ATF2) sono stati notevolmente attenuati dal trattamento con Sab-ASO . Dopo 52 settimane di alimentazione con HFHC, controllare l’oligonucleotide antisenso N-acetilgalattosamina ( GalNAc-Ctl-ASO) i topi trattati alimentati con la dieta HFHC hanno mostrato progressione di steatoepatite e fibrosi, ma il trattamento con GalNAc -Sab-ASO dalle settimane 40 a 52 ha invertito questi risultati riducendo SAB, p-ATF2 e p-JNK epatici“.

Malattia del fegato grasso: conclusioni

L’espressione di SAB epatica aumenta nei topi alimentati con dieta HFHC. L’eliminazione o il knockdown di SAB ha inibito l’attivazione prolungata di JNK e la steatoepatite, la fibrosi e gli effetti metabolici sistemici, suggerendo che l’induzione dell’epatocita Sab è un fattore importante dell’interazione tra il fegato e le conseguenze metaboliche sistemiche della sovralimentazione. Nella NASH consolidata, il trattamento con GalNAc -Sab-ASO mirato agli epatociti ha invertito la steatoepatite e la fibrosi.

La ricerca mostra quanti danni al fegato, dovuti a scelte dietetiche, potrebbero essere evitati attraverso modesti cambiamenti nel comportamento. Somministrare ai topi una terapia antisenso durante i primi sei mesi li ha aiutati a perdere peso. Gli autori avvertono tuttavia, che gli studi sui topi non sempre si traducono in ipotesi sugli esseri umani. “Non c’è dubbio che molte cose che hanno avuto successo nei topi non funzionano negli esseri umani”, ha detto Kaplowitz. “Ma i nostri dati suggeriscono che SAB è un potenziale obiettivo terapeutico davvero forte e non vediamo alcun aspetto negativo nell’interferire direttamente SAB quando si riducono i suoi livelli”.

Fonte:Hepatology

 

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