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Lupus: coinvolte le alterazioni dei globuli rossi

(Lupus-Immagine: i mitocondri (marcati con l’anticorpo anti-COXIV) possono essere rilevati nei globuli rossi delle persone affertte da lupus (marcati con l’anticorpo Band-3), ma non nei globuli rossi delle persone sane. Credito: Cornell University).

La malattia autoimmune lupus può essere innescata da un processo difettoso nello sviluppo dei globuli rossi (RBC), secondo uno studio condotto dai ricercatori della Weill Cornell Medicine. La scoperta potrebbe portare a nuovi metodi per classificare e trattare i pazienti con questa malattia.

I ricercatori, che hanno pubblicato le loro scoperte l’11 agosto su Cell, hanno scoperto che in un certo numero di pazienti affetti da lupus, i globuli rossi in maturazione non riescono a liberarsi dei loro mitocondri – minuscoli reattori molecolari che aiutano a convertire l’ossigeno in energia chimica nella maggior parte dei tipi di cellule, ma sono normalmente esclusi dai globuli rossi. Questa ritenzione anormale dei mitocondri può innescare la cascata di attività immunitaria inappropriata e dannosa che è caratteristica della malattia.

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“I nostri risultati supportano l’ipotesi che i globuli rossi possono svolgere un ruolo davvero importante nel guidare l’infiammazione in un sottogruppo di pazienti affetti da lupus“, ha affermato l’autore senior Dr.ssa Virginia Pascual, Direttore Drukier del Gale e Ira Drukier Institute for Children’s Health e il Ronay Menschel Professore di Pediatria presso Weill Cornell Medicine. “Quindi questo aggiunge un nuovo pezzo al puzzle del lupus e potrebbe ora aprire la porta a nuove possibilità di interventi terapeutici”.

L’autore principale dello studio è il Dottor Simone Caielli, assistente Professore di ricerca immunologica presso il Drukier Institute e il Dipartimento di Pediatria della Weill Cornell Medicine.

Il lupus, noto anche come lupus eritematoso sistemico, è una malattia cronica caratterizzata da attacchi intermittenti e talvolta debilitanti del sistema immunitario sui tessuti sani del corpo, tra cui pelle, articolazioni, follicoli piliferi, cuore e reni. Un fattore di fondo comune è la produzione anormalmente elevata di proteine ​​di attivazione immunitaria chiamate interferoni di tipo I.

I trattamenti, che spesso vengono assunti a lungo termine e hanno effetti collaterali, mirano a sopprimere l’attività immunitaria, compresa l’infiammazione causata dall’interferone. Non esiste una cura per il lupus e il modo in cui si manifesta è ancora in gran parte misterioso. Si stima che colpisca circa 200.000 persone negli Stati Uniti, la stragrande maggioranza delle quali sono donne.

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Vedi anche:Lupus: nuova speranza di trattamento

Precedenti studi hanno mostrato mitocondri difettosi all’interno delle cellule immunitarie dei pazienti affetti da lupus. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno esaminato i globuli rossi, che si suppone non abbiano affatto mitocondri. Hanno scoperto che un gran numero di pazienti affetti da lupus aveva globuli rossi con livelli rilevabili di mitocondri e queste cellule erano particolarmente frequenti nei pazienti con i sintomi del lupus più gravi. Al contrario, i controlli sani non avevano globuli rossi contenenti mitocondri.

Caielli ha quindi studiato come i globuli rossi umani normalmente si liberano dei mitocondri mentre maturano, poiché studi precedenti lo avevano esaminato principalmente nei topi e perché questo processo potrebbe essere difettoso nei pazienti con lupus.

Ulteriori esperimenti hanno rivelato come questi globuli rossi anormali causino infiammazione. In generale, quando i globuli rossi invecchiano o mostrano segni di danno, vengono rimossi dalle cellule immunitarie spazzine chiamate macrofagi. Anche gli anticorpi che legano i globuli rossi facilitano la loro rimozione. Una volta ingerito dai macrofagi, il DNA mitocondriale dei globuli rossi stimola una potente via infiammatoria chiamata cGAS/STING, che a sua volta guida la produzione di interferone di tipo I. Sottolineando la rilevanza di questi risultati, “quei pazienti con lupus con globuli rossi contenenti mitocondri e prove di anticorpi anti-RBC circolanti avevano firme di interferone più elevate rispetto agli atri“, ha detto Caielli.

Spiegano gli autori:

Prove emergenti supportano che la disfunzione mitocondriale contribuisce alla patogenesi del lupus eritematoso sistemico (LES). Qui vi mostriamo che la rimozione mitocondriale programmata, un segno distintivo dell’eritropoiesi dei mammiferi, è difettosa nel LES. In particolare, dimostriamo che durante la maturazione delle cellule eritroidi umane, un interruttore metabolico mediato dal fattore inducibile dall’ipossia (HIF) è responsabile dell’attivazione del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), che precede ed è necessario per la rimozione autofagica dei mitocondri. Un difetto in questa via porta all’accumulo di globuli rossi (RBC) che trasportano mitocondri (Mito + RBC) nei pazienti con LES e in correlazione con l’attività della malattia. Interiorizzazione mediata da anticorpi di Mito +I globuli rossi inducono la produzione di interferone di tipo I (IFN) attraverso l’attivazione di cGAS nei macrofagi. Di conseguenza, i pazienti con SLE portatori sia di Mito + RBC che di anticorpi opsonizzanti mostrano i più alti livelli di firme del gene IFN-stimolato (ISG) nel sangue, una caratteristica distintiva del LES”.

Astratto grafico:

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I ricercatori stanno ora continuando a studiare il complesso processo mediante il quale i mitocondri vengono trattenuti nei globuli rossi e finiscono per guidare l’attivazione immunitaria anormale. Identificare i pazienti i cui sintomi di lupus sono guidati in questo modo potrebbe consentire di rilevare quando è probabile che siano sottoposti a riacutizzazioni del lupus e di identificare terapie specifiche per loro.

Fonte:Cell

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