Gli scienziati della University of Massachusetts Medical School hanno mostrato che il linfoma B diffuso a grandi cellule (DLBCL) può essere suscettibile al trattamento per ri-attivare il programma normale di invecchiamento nelle cellule tumorali in modo che non possano più dividersi.
Lo studio, pubblicato in Nature Communications , mostra i dettagli del ruolo tumore-soppressivo della proteina Smurf2 – che svolge normalmente un ruolo di “esecutore” di invecchiamento cellulare, chiamato anche senescenza – in un sottoinsieme di linfoma B (DLBCL).
L’identificazione di questa nuova funzione di Smurf2 fornisce un nuovo bersaglio terapeutico per trattare questo cancro.
“Normalmente, questa via è responsabile della senescenza e sopprime la proliferazione delle cellule B,” ha dichiarato Zhang Hong assistente professore di biologia cellulare e dello sviluppo presso la UMMS e autore senior dello studio.“Tuttavia, gli individui affetti da Linfoma mostrano bassi livelli di Smurf2 espressione; questi livelli bassi colpiscono un percorso che favorisce la divisione cellulare deselezionata e la crescita tumorale. E ‘possibile che il ripristino di Smurf2 espressione può fornire benefici terapeutici per i pazienti e contribuire a favorire la remissione in difficili casi da trattare”.
Il linfoma B diffuso a grandi cellule è la forma più comune di linfoma non-Hodgkin.
Nel 2012 presso il Cancer Research, il Drs. Zhang, Gerstein e colleghi hanno trovato che topi geneticamente deficienti in Smurf2, hanno sviluppato tumori spontanei, tra cui il linfoma B. Per determinare se un simile deficit Smurf2 era collegato a linfoma B umano e comprendere meglio il percorso molecolare, Zhang e colleghi hanno avviato un nuovo studio per esaminare l’espressione di Smurf2 in pazienti con linfoma B. Essi hanno scoperto che un sottoinsieme significativo di questi campioni di tumore hanno mostrato una marcata diminuzione dell’espressione Smurf2. Inoltre, livelli più bassi di Smurf2 erano correlati a prognosi di scarsa sopravvivenza . Presi insieme, questi risultati indicano un ruolo forte per Smurf2 in linfoma B umano.
Un più attento esame da parte degli autori dello studio, ha rivelato che Smurf2 è parte di un percorso complesso che incorpora il YY1 regolatore trascrizionale e la regolamentazione del gene c-Myc (anche un oncogene noto). Insieme, queste tre proteine collaborano per regolare la proliferazione cellulare e la divisione. Tuttavia, in un sottogruppo di pazienti con linfoma B, questo processo è inadeguato.
Le cellule tumorali che hanno mostrato ridotti livelli di espressione Smurf2 inoltre avevano aumentati livelli di YY1 e dell’espressione di c-Myc. Questi livelli aumentati di YY1 e c-Myc hanno causato la continua proliferazione delle cellule tra cui quella delle cellule B. La proliferazione cellulare incontrollata è una caratteristica dello sviluppo di molti cancri
Non solo la mancanza di Smurf2 ha determinato una maggiore divisione cellulare attraverso questa via, ma ha anche permesso alle cellule tumorali di continuare a dividersi a lungo. Come risultato, le cellule B efficacemente rimangono giovani più a lungo, permettendo al tumore di proliferare ancora di più.
“Questa proliferazione cellulare indotta da una maggiore YY1 e dall’attivazione di c-Myc, accoppiata con la senescenza alterata a causa di bassi livelli di Smurf2, aiuta la formazione del linfoma “, ha spiegato Zhang.
Per valutare la potenziale rilevanza clinica di questa scoperta biologica di base, Zhang e colleghi hanno ripristinato Smurf2 espressione in cellule umane di linfoma B. Una volta restaurata l’espressione di Smurf2, la proliferazione di queste cellule è stata inibita, fornendo nuove speranze di trattamenti progettati per aumentare l’espressione di Smurf2 nei linfomi, per un approccio più efficace al raggiungimento della remissione della malattia.
Il prossimo passo di Zhang e colleghi è quello di individuare le molecole che possono aumentare o limitare l’espressione di Smurf2. La ricerca sarà anche proiettata ad altri tipi di cancro, come il cancro del fegato,per vedere se sono sensibili a questo approccio Smurf2-YY1-c-Myc.
“Questo è un altro esempio di una scoperta biologica di base con importanti applicazioni cliniche”, ha detto Zhang. “Quando abbiamo iniziato questa linea di indagine eravamo interessati al ruolo di Smurf2 nell’invecchiamento cellulare. Non ci saremmo mai aspettati una rilevanza clinica così immediata e sorprendente.”
Fonte Nature Communications , 2013; 4 DOI: 10.1038/ncomms3598
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