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Come i medici e le famiglie sanno troppo bene, sebbene la malattia di Alzheimer sia stata studiata intensamente per decenni, non si sa ancora abbastanza sui processi molecolari nel cervello che la causano.
Ora i ricercatori dell’Università del Massachusetts Amherst affermano che nuove intuizioni dalla teoria analitica e dalle tecniche di simulazione molecolare offrono una migliore comprensione della crescita delle fibrille amiloidi e della patologia cerebrale.
Come osserva l’autore senior Jianhan Chen, l’ipotesi dell’amiloide era promettente: le fibrille proteiche dell’amiloide sono una caratteristica centrale nell’Alzheimer, nel morbo di Parkinson e in altre malattie neurodegenerative. “Ma il processo è davvero difficile da studiare”, afferma. “Per molti anni la gente ha pensato che la fibrilla potesse essere il fattore dannoso nel cervello. Ma dopo miliardi di dollari di investimenti non sono riusciti a consegnare un farmaco per l’Alzheimer e questa ipotesi è davvero stata messa in discussione. Ora crediamo che la fibrilla non sia la specie tossica, ma sono le forme precedenti, gli oligomeri solubili o le proto-fibrille. Questo è ciò che volevamo studiare “.
Chen e il primo autore Zhiguang Jia, ricercatore nel laboratorio di biofisica computazionale di Chen, hanno esplorato il modo in cui i peptidi di base formano le fibrille. “Siamo davvero orgogliosi di questo lavoro perché, per quanto ne sappiamo, per la prima volta abbiamo descritto il processo completo di come può avvenire la crescita delle fibrille. Illustriamo che gli effetti delle mutazioni che causano malattie spesso derivano dagli effetti cumulativi di molte piccole perturbazioni. Una descrizione completa è assolutamente fondamentale per generare ipotesi affidabili e verificabili “, aggiunge.
I dettagli del loro approccio multi-scala con molte simulazioni atomistiche sono stati pubblicati negli Atti della National Academy of Sciences.
Chen aggiunge: “Il processo è lento e molto complesso. Tutti i percorsi non produttivi sono generalmente nascosti e non sono mai stati descritti in modo completo e quantitativo. È come il lato oscuro della luna”.
Chen afferma che il loro modello è “privo di parametri e basato esclusivamente sulla fisica, senza necessità di adattamenti o ipotesi. Forniamo una descrizione completa del processo che dalla fisica viene fuori in modo naturale. È davvero soddisfacente; riteniamo che sia un vero passo avanti”. Lui e Jia si sono concentrati prima su come si comportano i peptidi in una soluzione disordinata. “Il processo inizia con i peptidi in una conformazione parzialmente spiegata”, osserva Chen. I ricercatori descrivono i processi di aggregazione sia produttivi che non produttivi e sottolineano che i processi non produttivi possono impiegare molto tempo a disimpegnarsi dalle interazioni. “È come fare un’escursione nei boschi senza sentiero”, afferma Chen. “È come un labirinto. E se un peptide prende una strada sbagliata, ricomincia e riprova molte e molte volte”.
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“Un’intuizione chiave è stata quella di rendersi conto di questi numerosi percorsi non produttivi – troppe possibilità – che rallentano il movimento e causano un collo di bottiglia cinetico”, dice il ricercatore. “Un’altra importante intuizione”, sottolinea Chen, “è che il “panorama energetico“, come lo chiamano i biofisici, è cruciale. Le “solite” proteine strutturate, nonostante la loro grande complessità, si piegano rapidamente perché il panorama energetico sottostante è ben strutturato per supportare un ripiegamento rapido ed efficiente. Al contrario, la crescita delle fibrille avviene in un paesaggio energetico “veramente piatto”. Ci sono molti, molti errori prima di cadere nel buco che porterà alla formazione di fibrille.” I biochimici la chiamano “ricerca non guidata”.
“Modellare e caratterizzare tali sistemi non guidati è estremamente difficile”, osserva il biofisico. “Per utilizzare una simulazione per prevedere il processo, hai bisogno di una descrizione completa di tutto il labirinto o non puoi mai afferrarlo, e questo è quasi impossibile. Per descrivere in modo completo lo spazio di ricerca, devi compromettere la risoluzione della modellazione dei peptidi. Quando limiti nella risoluzione del modello, non sarai in grado di catturare fedelmente gli impatti delle mutazioni della malattia, ad esempio “.
” Questi requisiti contrastanti – risoluzione e completezza – devono essere soddisfatti allo stesso tempo. Il nostro approccio è il primo a soddisfare entrambi. Questa è una delle nostre scoperte tecniche”, afferma Chen che spiega che un’ispirazione chiave per l’algoritmo multi-scala proviene dal lavoro teorico di Jeremy Schmit, un collaboratore e coautore del documento della Kansas State University. “Insieme, mostriamo come ottenere una descrizione del processo di ricerca dei peptidi a livello atomico. Dimostriamo il nostro approccio osservando come le mutazioni nel peptide beta amiloide influenzano la crescita delle fibrille. I nostri risultati mostrano che possiamo riprodurre ciò che è noto su questi mutanti, oltre alla peculiare non additività delle mutazioni, osservata sperimentalmente. Significa che due posizioni possono mutare e una farà accelerare la crescita delle fibrille, ma se entrambe sono mutate, la crescita delle fibrille procederà lentamente. Questi requisiti contrastanti – risoluzione e completezza – devono essere soddisfatti allo stesso tempo. “Il nostro approccio è il primo a soddisfare entrambi. Questa è una delle nostre scoperte tecniche”, afferma Chen.
Fonte: PNAS
