Neurodegenerazione-immagine: nella figura sono mostrate cellule neuronali rappresentative dopo un’esposizione acuta al ferro di sei-otto ore (a sinistra) e dopo un’esposizione cronica al ferro di nove giorni (a destra). La cellula cerebrale appare completamente diversa dopo l’esposizione cronica, con processi disregolati caratteristici della cronoferroptosi, una via di segnalazione dello stress cellulare recentemente scoperta. Fonte: Salk Institute
Le malattie neurodegenerative colpiscono decine di milioni di persone in tutto il mondo. Tra queste, le più comuni sono il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson; solo negli Stati Uniti, l’Alzheimer’s Disease Association e la Parkinson’s Foundation stimano circa 7 milioni di persone affette da Alzheimer e un altro milione da Parkinson. Un indizio intrigante, che gli scienziati stanno cercando di svelare, risiede nell’intricato mistero della neurodegenerazione: l’accumulo di ferro.
Gli scienziati hanno notato che il ferro può accumularsi lentamente all’interno dei neuroni. Nelle prime fasi della vita, questo accumulo di ferro sembra avere scarso effetto sulla funzione neuronale. Tuttavia, in età avanzata, può contribuire a una lenta degenerazione neuronale. I ricercatori del Salk Institute hanno studiato le cellule nervose per capire se e come questo accumulo di ferro sia correlato alle malattie neurodegenerative. Hanno scoperto che l’eccesso di ferro intrappolato nei neuroni riduce le difese cellulari, rendendo le cellule più vulnerabili a fattori di stress e altri insulti cellulari attraverso un processo che hanno chiamato cronoferroptosi.
Lo studio, pubblicato su Cell Death Discovery il 18 giugno 2026, indica l’accumulo di ferro come un obiettivo chiave negli sforzi volti a prevedere, prevenire e curare le malattie neurodegenerative.
“La resilienza è diventata un tema di grande attualità quando si parla di malattia di Alzheimer e di altri disturbi neurodegenerativi, nel tentativo di rendere il cervello più resistente agli stress che contribuiscono alla neurodegenerazione”, afferma Pam Maher, Ph.D., autrice senior e co-corrispondente, Prof.ssa di ricerca al Salk Institute. “Il nostro studio rivela che le cellule perdono resilienza quando il ferro raggiunge un certo livello, rendendo i neuroni più suscettibili agli stress che li danneggiano o addirittura li uccidono“.
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Cosa sappiamo già su come il corpo utilizza il ferro e se questo processo è collegato alla neurodegenerazione
Il ferro è un minerale essenziale per un corpo sano. Presente nelle verdure a foglia verde scuro, nei cereali amidacei, nelle carni magre, nei frutti di mare e in altri alimenti comuni, il ferro contribuisce allo sviluppo dei globuli rossi, trasporta l’ossigeno in tutto il corpo, produce ormoni e molto altro ancora, svolgendo un ruolo fondamentale in ogni aspetto, dal sistema immunitario alla produzione di energia.
“È uno dei minerali più importanti per l’organismo”, afferma il coautore Nawab John Dar, Ph.D., ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Maher. “Quindi, non è il ferro in sé a rappresentare un problema con l’avanzare dell’età, bensì il suo accumulo nel tempo“.
Sebbene non siano ancora stati chiariti i meccanismi esatti che innescano l’accumulo di ferro nei neuroni, il team del Salk sospetta che tale accumulo sia causato da un malfunzionamento del meccanismo di esportazione del ferro dalle cellule: il ferro entra nei neuroni come di consueto, ma non viene eliminato dopo l’uso. Tuttavia, questo malfunzionamento non si manifesta immediatamente nei neuroni. La domanda è: perché?
“Sono stati condotti esperimenti per studiare l’influenza dell’esposizione al ferro sulle cellule in brevi periodi di 24-48 ore“, spiega Dar. “Ma se le malattie neurodegenerative sono progressive, non dovremmo avere anche un modello cellulare progressivo?“.
L’accumulo di ferro rende i neuroni meno resistenti?
Utilizzando una linea cellulare nervosa derivata da esseri umani, il team del Salk Institute ha creato il primo modello progressivo di accumulo di ferro nelle cellule neuronali. Ha confrontato gli effetti dell’esposizione acuta (tra sei e otto ore) e cronica (nove giorni) al ferro. Ciò che ha scoperto è stato un percorso completamente nuovo, che ha chiamato cronoferroptosi.
Maher studia la ferroptosi da decenni. Fino ad ora, la ferroptosi era considerata una via di morte cellulare dipendente dal ferro, con la morte cellulare a sua volta dipendente da un processo chiamato perossidazione lipidica. “È come l’equivalente cellulare di quando un olio da cucina o una noce si deteriorano. I grassi contenuti in quell’olio o in quella noce hanno subito perossidazione”, spiega Maher.
La cronoferroptosi aggiunge la dimensione temporale alla ferroptosi. Con sorpresa dei ricercatori, questo processo non si conclude necessariamente con la morte cellulare. Al contrario, i risultati rivelano che la ferroptosi può agire come una via di segnalazione dello stress cellulare.
Nei neuroni esposti acutamente, si sono riscontrate differenze biochimiche minime prima e dopo l’esposizione al ferro. Tuttavia, nei neuroni esposti cronicamente, si sono verificati numerosi cambiamenti: un aumento di alcuni processi e una diminuzione di altri; accumulo di sostanze chimiche dannose e riduzione di quelle benefiche e un aumento della perossidazione lipidica. Inoltre, quando ciascun gruppo esposto è stato sottoposto a ulteriore stress, i neuroni esposti acutamente sono stati in grado di gestirlo, mentre quelli esposti cronicamente no.
“Riteniamo che queste alterazioni coordinate nelle proteine deputate al metabolismo del ferro e alla difesa antiossidante rendano i neuroni cronicamente esposti vulnerabili alla patologia neurodegenerativa”, afferma Dar. “L’ingresso in questo stato di cronoferroptosi potrebbe predisporre i neuroni al declino cognitivo legato all’età”.
In che modo la cronoferroptosi può fornire informazioni utili per la cura delle malattie neurodegenerative?
Creando il primo modello progressivo di accumulo di ferro nelle cellule neuronali, i ricercatori sono riusciti a rivelare nuovi indizi sorprendenti per comprendere la neurodegenerazione. “Non è la quantità di ferro a determinare il destino di queste cellule”, afferma Dar, “ma la quantità di tempo che trascorrono sotto stress”.
Forse un giorno gli scienziati saranno in grado di individuare il momento in cui il cervello inizia a entrare in questo stato di vulnerabilità, quando l’accumulo di ferro comincia a stressare i neuroni. Potrebbero quindi sviluppare nuovi interventi per correggere gli squilibri del ferro e mantenere i neuroni più resilienti più a lungo.
“Non è un aspetto trattato in questo articolo, ma il nostro laboratorio ha sviluppato diversi composti per inibire questa via metabolica”, afferma Maher. “Questa potrebbe davvero rappresentare una promettente strategia terapeutica per potenziare la resilienza neuronale e contrastare la neurodegenerazione con l’avanzare dell’età”.
Astratto
“Sebbene il ferro si accumuli nelle regioni cerebrali colpite da malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson, non è ancora chiaro in che modo livelli cronicamente elevati di ferro contribuiscano alla disfunzione neuronale. In questo studio, dimostriamo che un sovraccarico di ferro prolungato, ma non un’esposizione acuta, porta a uno stato di stress ferroptotico in cui le cellule nervose rimangono vitali ma diventano ipersensibili al danno ossidativo. Cellule neuronali SH-SY5Y differenziate con acido retinoico sono state esposte a un carico di ferro acuto (6-8 ore) o cronico (9 giorni) per simulare lo stress da ferro transitorio rispetto a quello prolungato correlato all’età. Mentre l’esposizione acuta al ferro ha prodotto minime alterazioni biochimiche e non ha sensibilizzato le cellule a stress ossidativo o ferroptotico, l’esposizione cronica al ferro ha indotto un aumento della ferritina, un accumulo di superossido mitocondriale, la soppressione dell’espressione di GPX4, un aumento della perossidazione lipidica e una perdita di glutatione cellulare (GSH). Inoltre, la deplezione cronica, ma non acuta, di GSH mediante butionina solfossimina (BSO) ha riprodotto il fenotipo indotto dal ferro. Le cellule sottoposte a stress ferroptotico cronico hanno mostrato una maggiore sensibilità non solo all’induttore di ferroptosi RSL-3, ma anche al perossido di idrogeno. La ferrostatin-1 ha attenuato significativamente questi effetti, suggerendo che la perossidazione lipidica sia alla base di questo stato. Nel complesso, questi risultati dimostrano che, a differenza dell’esposizione acuta, la perturbazione cronica dell’omeostasi del ferro con conseguente deplezione di GSH rimodella l’omeostasi redox cellulare nel tempo, inducendo uno stato che definiamo cronoferroptosi: un adattamento ferroptotico persistente caratterizzato da alterazioni coordinate nelle proteine coinvolte nella gestione del ferro e nella difesa antiossidante, che potrebbe rappresentare una vulnerabilità precoce alla patologia neurodegenerativa. Pertanto, questi studi evidenziano l’importanza di paradigmi di stress prolungato per la modellizzazione della natura progressiva delle malattie neurodegenerative”.
Astratto grafico credito Cell Death Discovery.
Ulteriori informazioni: Cell Death Discovery