Paralisi cerebrale-immagine credit public domain.
Storicamente, la paralisi cerebrale (PC) è stata collegata principalmente a eventi che si verificano alla nascita, tra cui la prematurità o la temporanea mancanza di ossigeno al cervello, ma la ricerca degli ultimi dieci anni ha suggerito che fattori genetici contribuiscono alla PC in molti bambini.
La paralisi cerebrale (PC) rappresenta un gruppo clinicamente ed eziologicamente eterogeneo di disturbi permanenti, ma non immutabili, del movimento, della postura e della funzione motoria, derivanti da alterazioni non progressive dello sviluppo cerebrale fetale o infantile. Rimane la causa più comune di disabilità fisica infantile, con una prevalenza di circa 1,6-3,6 per 1.000 nati vivi (0,16%-0,36%), un tasso sostanzialmente invariato negli ultimi cinquant’anni. La PC si manifesta per la prima volta nell’infanzia o nella prima fanciullezza e la compromissione motoria è solitamente accompagnata da un ritardo nel raggiungimento delle tappe dello sviluppo motorio.
La diagnosi di PC si basa su una combinazione di dati anamnestici, strumenti standardizzati di valutazione neurologica e motoria e neuroimmagini. Sebbene i difetti motori siano la caratteristica principale, più della metà degli individui con paralisi cerebrale presenta comorbilità associate, tra cui disabilità intellettiva, disturbo dello spettro autistico, epilessia, disturbi del linguaggio e della comunicazione e deficit sensoriali.
Storicamente, la paralisi cerebrale (PC) è stata generalmente attribuita a fattori perinatali come la prematurità, le infezioni, l’ipossia-ischemia e l’ictus perinatale, ma studi basati sulla popolazione mostrano che questi fattori rappresentano una proporzione relativamente bassa di casi. La mancanza di consenso sulla definizione di PC e sul ruolo della genetica potrebbe essere una delle ragioni della notevole variabilità nel fatto che un bambino con una disabilità motoria non progressiva dovuta a un’eziologia genetica riceva o meno una diagnosi di PC.
In uno studio pubblicato il 3 settembre sulla rivista American Journal of Human Genetics di Cell Press, i ricercatori riportano che solo 89 dei 515 geni precedentemente collegati alla PC presentano un’associazione statisticamente significativa con la condizione. Suggeriscono che, invece di considerare la PC come un’unica malattia con cause genetiche, potrebbe essere meglio descritta come un insieme di sintomi che possono manifestarsi in molte condizioni diverse a seguito di varianti genetiche e fattori ambientali.
“Non c’è stato consenso sulla definizione di paralisi cerebrale e sul ruolo della genetica nella patogenesi della malattia, il che ha portato a una notevole variabilità nella diagnosi di paralisi cerebrale nei bambini”, afferma l’autore corrispondente Peter Robinson del Jackson Laboratory for Genomic Medicine e del Berlin Institute of Health presso la Charité. “Abbiamo sviluppato un paradigma che considera la paralisi cerebrale come un tratto fenotipico piuttosto che come una diagnosi precisa di malattia. Una migliore comprensione delle varianti genetiche specifiche ha il potenziale per migliorare la nostra comprensione della biologia della malattia“.
La paralisi cerebrale è la disabilità motoria più comune nei bambini, con circa 10.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti. A differenza di molte altre malattie neuromotorie infantili, la paralisi cerebrale non è progressiva, ovvero non peggiora nel tempo. Grazie alla riabilitazione e alla fisioterapia, molti pazienti possono riscontrare un miglioramento dei sintomi.
“Abbiamo deciso di condurre questo studio perché non esisteva un metodo statistico universalmente accettato per determinare se un gene associato a una malattia sia effettivamente collegato alla paralisi cerebrale”, afferma il primo autore Adam Arterbery del Jackson Laboratory for Genomic Medicine. “Abbiamo scoperto che era estremamente difficile trovare prove statistiche di causalità per molte delle varianti genetiche precedentemente associate alla paralisi cerebrale”.
I ricercatori hanno esaminato le evidenze genetiche provenienti da 21 studi precedentemente pubblicati, che coinvolgevano 5.440 persone con diagnosi di paralisi cerebrale. Complessivamente, questi studi avevano riportato varianti potenzialmente causali in un totale di 515 geni. Tuttavia, la nuova analisi ha riscontrato un’associazione statisticamente significativa con la paralisi cerebrale solo per 89 di questi 515 geni.
Il team ha inoltre condotto il sequenziamento dell’intero genoma su 460 bambini appartenenti a 453 famiglie a cui era stata diagnosticata la paralisi cerebrale e che erano stati curati presso gli ospedali pediatrici Shriners negli Stati Uniti. Varianti genetiche classificate come patogene o probabilmente patogene sono state identificate in 70 famiglie, coinvolgendo 60 geni diversi. Solo 16 di questi 60 geni si sovrapponevano a geni che avevano mostrato un’associazione statisticamente significativa nell’analisi degli autori di studi precedentemente pubblicati.
Gli autori affermano che la loro analisi non esclude una vera associazione dei geni rimanenti con la paralisi cerebrale. Piuttosto, dimostra che al momento non esistono prove sufficienti per stabilire un’associazione statisticamente significativa.
Sulla base delle loro scoperte, i ricercatori propongono un nuovo modo di concepire la condizione: anziché considerarla una singola malattia con un unico insieme di cause, potrebbe essere meglio compresa come una caratteristica clinica che può manifestarsi in molteplici condizioni. Secondo questo modello, sia le varianti genetiche che i fattori ambientali possono influenzare la probabilità di sviluppare i sintomi associati alla paralisi cerebrale.
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“Questo quadro di riferimento potrebbe migliorare l’interpretazione dei test genomici, aiutare a identificare i bambini che potrebbero necessitare di una sorveglianza più attenta per la paralisi cerebrale o di un consulto specialistico e potenzialmente individuare condizioni genetiche che richiedono una gestione specifica“, afferma Robinson. “Tuttavia, l’utilità clinica e i benefici per il paziente dovranno assolutamente essere convalidati prima che questi risultati possano essere applicati alla cura dei pazienti”.
Le ricerche future si concentreranno sulla creazione di coorti di pazienti più ampie, sulla conduzione di studi prospettici sull’utilità clinica e sul rapporto costo-efficacia, nonché sul miglioramento dell’accessibilità dei dati genomici e clinici.
“Ci auguriamo che il nostro studio stimoli la discussione sulla terminologia relativa alla paralisi cerebrale, sulle associazioni gene-malattia e sull’interpretazione delle varianti”, afferma Arterbery. “La risposta più produttiva sarà un’ulteriore validazione e lo sviluppo di migliori prove di correlazione genotipo-fenotipo, piuttosto che considerare i risultati come un elenco definitivo di geni responsabili della paralisi cerebrale“.