Cellule tumorali-immagine credit public domain.
Le molecole chiamate specie reattive dell’ossigeno, che includono i cosiddetti “radicali liberi”, sono da tempo considerate sottoprodotti dannosi del metabolismo del nostro corpo: motivo per cui gli integratori antiossidanti sono stati considerati un potenziale modo per ridurre il rischio di cancro.
Ora, gli scienziati hanno scoperto che alcune cellule immunitarie dipendono proprio da queste molecole per attivare e distruggere le cellule tumorali, e che i tumori sfruttano questa dipendenza rilasciando antiossidanti naturali per bloccare l’attacco immunitario.
Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) svolgono un ruolo paradossale nel cancro. Livelli di ROS bassi o moderati possono stimolare la crescita tumorale, mentre un accumulo eccessivo di ROS innesca stress ossidativo e danni al DNA. Le terapie antiossidanti mirano a neutralizzare i radicali liberi e a ridurre lo stress ossidativo, ma gli studi clinici non hanno (ancora) dimostrato un miglioramento della sopravvivenza al cancro. Wesolowski et al . riportano che i tumori possono rivolgere la dipendenza dalle ROS contro il sistema immunitario, sopprimendo le cellule T ed eludendo l’immunità antitumorale (vedi la prospettiva di Chandel).
I risultati dello studio, pubblicati sulla rivista Science, potrebbero contribuire a migliorare l’efficacia delle immunoterapie contro il cancro.
Il nostro sistema immunitario ci mantiene in salute individuando e distruggendo le sostanze nocive, inclusi batteri e virus invasori, ma anche cellule tumorali. Lo fa impiegando diversi tipi di cellule immunitarie, tra cui cellule specializzate note come linfociti T. Questi linfociti T individuano e distruggono le cellule tumorali, ma necessitano di piccole quantità di specie reattive dell’ossigeno per attivarsi e innescare la loro capacità di uccidere.
Un team dell’Università di Cambridge, nel Regno Unito, e dell’Oregon Health & Science University, negli Stati Uniti, ha analizzato il fluido che circonda le cellule all’interno di tumori cresciuti nei topi e ha scoperto che i tumori “soffocano” chimicamente le cellule T, bloccandone l’attivazione e impedendo loro di distruggere le cellule cancerose. I tumori lo fanno rilasciando grandi quantità di una proteina che è un antiossidante naturale, la Perossiredossina 1 (PRDX1), che elimina le specie reattive dell’ossigeno e priva le cellule T dei segnali di attivazione necessari per uccidere le cellule tumorali.
In seguito, il team ha utilizzato la tecnologia di editing genetico CRISPR per creare cellule tumorali di topo incapaci di produrre la proteina antiossidante. Hanno scoperto che l’eliminazione della capacità delle cellule tumorali di produrre l’antiossidante promuoveva l’attività delle cellule immunitarie e limitava la crescita del tumore.
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Infine, il team ha cercato lo stesso meccanismo anche negli esseri umani. Hanno analizzato i dati pubblicati sulle proteine rilasciate dalle linee cellulari tumorali umane, esaminato l’attività genica in migliaia di tumori umani e isolato il fluido circostante i tumori rimossi dai pazienti. Tutti e tre gli approcci hanno indicato la stessa direzione: anche i tumori umani rilasciano PRDX1 nell’ambiente circostante, dove può rimuovere le specie reattive dell’ossigeno da cui dipendono le cellule T.
Il Dottor Xan Wesolowski del Dipartimento di Patologia dell’Università di Cambridge, uno degli autori principali, ha affermato: “Tendiamo a considerare le specie reattive dell’ossigeno esclusivamente come sottoprodotti dannosi del metabolismo. Ma stiamo comprendendo sempre di più che esse svolgono importanti funzioni all’interno delle cellule e che le cellule T ne hanno bisogno per attivarsi. Il nostro studio approfondisce questo quadro, rivelando che i tumori possono sfruttare proprio questa dipendenza per eludere l’eliminazione“.
Il trattamento del cancro si sta orientando sempre più verso lo sfruttamento del sistema immunitario per eradicare la malattia. Tuttavia, sebbene le immunoterapie possano essere incredibilmente efficaci, lo sono solo in alcuni pazienti. L’eliminazione della capacità delle cellule tumorali di produrre PRDX1 ha migliorato la risposta del tumore all’immunoterapia.
Il Professor Rahul Roychoudhuri, anch’egli del Dipartimento di Patologia di Cambridge, ha dichiarato: “Abbiamo scoperto un nuovo meccanismo con cui i tumori disattivano il sistema immunitario. Bloccando questo processo, i tumori che non rispondono ad alcune immunoterapie iniziano a rispondere al trattamento. Questo ci indica che si tratta di una via metabolica che vale la pena di colpire a livello terapeutico, e ci sono diversi modi in cui potremmo riuscirci“.
Il Dottor Robert Eil della Facoltà di Medicina dell’Oregon Health & Science University ha dichiarato: “Il nostro studio suggerisce un possibile modo per potenziare le immunoterapie a base di cellule T. Invece di utilizzare antiossidanti, è possibile che i pro -ossidanti possano stimolare l’azione delle cellule T contro le cellule tumorali”.
I risultati hanno anche implicazioni più ampie. Diversi ampi studi clinici randomizzati hanno rilevato che gli integratori antiossidanti non riescono a ridurre il rischio di cancro e, in alcuni casi, ne peggiorano l’esito. “La scoperta che le cellule T dipendono dalle specie reattive dell’ossigeno per combattere i tumori potrebbe aiutare a spiegare il perché: gli antiossidanti potrebbero inavvertitamente attenuare la capacità del sistema immunitario di attaccare il cancro. Tuttavia, il team sottolinea che, poiché i risultati si basano su modelli di laboratorio preclinici, le persone affette da cancro non dovrebbero modificare la propria terapia o dieta senza il parere del medico”, spiegano gli autori.
Astratto
La ricerca è stata finanziata principalmente dal Medical Research Council, dall’European Research Council, da Wellcome e dai National Institutes of Health/National Cancer Institute.