La ketamina inverte i cambiamenti neurali alla base della depressione

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Immagine, modello 3-D di ketamina. Credito: Wikipedia.

I ricercatori hanno identificato cambiamenti neurali indotti dalla ketamina che sono responsabili del mantenimento della remissione dei comportamenti correlati alla depressione nei ratti-topi e possono aiutare i ricercatori a sviluppare interventi che promuovano la remissione duratura della depressione negli esseri umani. 

Lo studio, finanziato dal National Institute of Mental Health (NIMH), parte del National Institutes of Health, appare sulla rivista Science.

La depressione maggiore è uno dei disturbi mentali più comuni negli Stati Uniti, con circa 17,3 milioni di adulti che hanno avuto un episodio depressivo maggiore nel 2017. Tuttavia, molti dei cambiamenti neurali alla base delle transizioni tra depressione attiva, remissione e riacutizzazione della depressione rimangono sconosciuti. La ketamina, un antidepressivo ad azione rapida che allevia i sintomi depressivi in ​​poche ore anziché in settimane, offre ai ricercatori l’opportunità di studiare i cambiamenti biologici a breve e lungo termine alla base di queste transizioni.

“La ketamina è un trattamento potenzialmente trasformativo per la depressione, ma una delle maggiori sfide associate a questo farmaco è il recupero dopo il trattamento iniziale “, ha detto l’autore dello studio Conor Liston, del Weill Cornell Medicine, New York City .

Per comprendere i meccanismi alla base della transizione dalla depressione attiva alla remissione nell’uomo, i ricercatori hanno esaminato i comportamenti correlati alla depressione nei topi. I ricercatori hanno scattato immagini ad alta risoluzione di spine dendritiche nella corteccia prefrontale dei topi prima e dopo aver sperimentato un fattore di stress. Le spine dendritiche sono protrusioni nella parte dei neuroni che ricevono input di comunicazione da altri neuroni. I ricercatori hanno scoperto che i topi che mostravano comportamenti legati alla depressione avevano aumentata eliminazione e ridotta formazione di spine dendritiche nella loro corteccia prefrontale rispetto ai topi non esposti a un fattore di stress. Questa scoperta replica gli studi precedenti che collegano l’emergere di comportamenti correlati alla depressione nei topi con perdita delle spine dendritiche.

Vedi anche, Il percorso molecolare che la ketamina utilizza per curare la depressione.

Oltre agli effetti sulle spine dendritiche, lo stress ha ridotto la connettività funzionale e l’attività simultanea dei neuroni nella corteccia prefrontale dei topi. Questa riduzione della connettività e dell’attività era associata a comportamenti legati alla depressione in risposta a fattori di stress. Il gruppo di Liston ha quindi scoperto che il trattamento con la ketamina ripristina rapidamente la connettività funzionale e l’attività di  dei neuroni e limita i comportamenti legati alla depressione. Ventiquattro ore dopo aver ricevuto una singola dose di ketamina, i topi esposti allo stress hanno mostrato un’inversione dei comportamenti correlati alla depressione e un aumento della formazione di spine dendritiche rispetto ai topi stressati che non avevano ricevuto ketamina. Queste nuove spine dendritiche erano funzionali e creavano connessioni funzionanti con altri neuroni.

I ricercatori hanno scoperto che mentre i cambiamenti comportamentali e i cambiamenti nell’attività neurale nei topi sono avvenuti rapidamente (tre ore dopo il trattamento con ketamina), la formazione della colonna vertebrale dendritica è avvenuta più lentamente (12-24 dopo le ore dopo il trattamento con ketamina). 

Mentre sono necessarie ulteriori ricerche, gli autori suggeriscono che questi risultati potrebbero indicare che la ricrescita della colonna vertebrale dendritica può essere una conseguenza del salvataggio indotto dalla ketamina dell’attività del circuito della corteccia prefrontale.

Sebbene le spine dendritiche non siano risultate sottostanti agli effetti ad azione rapida della ketamina sui comportamenti correlati alla depressione nei topi, si è scoperto che svolgono un ruolo importante nel mantenere la remissione di tali comportamenti. Usando una nuova tecnologia sviluppata da Haruo Kasai e Haruhiko Bito, collaboratori presso l’Università di Tokyo, i ricercatori hanno scoperto che la cancellazione selettiva di queste spine dendritiche appena formate ha portato al riemergere di comportamenti correlati alla depressione.

“I nostri risultati suggeriscono che interventi volti a migliorare la formazione di sinapsi e il prolungamento della loro sopravvivenza potrebbero essere utili per mantenere gli effetti antidepressivi della ketamina nei giorni e settimane dopo il trattamento“, ha affermato il Dott. Liston.

“La ketamina è il primo farmaco antidepressivo con un nuovo meccanismo d’azione dal 1980. La sua capacità di ridurre rapidamente i pensieri suicidi è già una svolta fondamentale“, ha detto Janine Simmons, Capo del NIMH Social e Affective Neuroscience Program. “Ulteriori approfondimenti sugli effetti a lungo termine della ketamina sui circuiti cerebrali potrebbero guidare i futuri progressi nella gestione dei disturbi dell’umore“.

Fonte, Science


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