Immagine: una cellula neuronale da un cervello di topo mostra vacuoli più grandi dopo 3 ore di trattamento con cocaina rispetto alle cellule non trattate.
In uno studio condotto sui topi, i ricercatori della Johns Hopkins University, hanno raccolto nuovi significativi elementi di prova che sostengono l’idea che alte dosi di cocaina uccidono le cellule del cervello innescando autofagia iperattiva, un processo nel quale le cellule letteralmente digeriscono se stesse. I loro risultati, inoltre, offrono un possibile antidoto, un composto sperimentale chiamato CGP3466B.
Una sintesi dello studio, che ha trovato anche segni di autofagia nelle cellule cerebrali dei topi le cui madri hanno assunto cocaina durante la gravidanza, è stata pubblicata online il 18 gennaio in Proceedings of the National Academy of Sciences..
“Abbiamo eseguito autopsie ” per scoprire come le cellule muoiono a causa di dosi elevate di cocaina”, dice Solomon Snyder, MD, Professore di neuroscienze presso la Facoltà di Medicina dell’Università John Hopkins. “Questo ci ha fornito informazioni immediate di come si potrebbe usare il composto per interferire con questo processo e prevenire i danni derivati dall’uso di cocaina”.
Dopo aver scoperto nel 1990 che le cellule cerebrali usano l’ossido nitrico per comunicare, Snyder e il suo gruppo di ricerca hanno trascorso decenni a studiarne l’impatto. Nel 2013, il team ha scoperto che l’ossido nitrico è coinvolto nella morte cellulare indotta dalla interazione della cocaina con GAPDH, un enzima, ma non aveva ancora scoperto come le cellule morivano.
Per scoprirlo, il team di ricerca ha esaminato le cellule nervose da cervelli di topo. Snyder spiega che le cellule, come gli animali interi, possono morire a causa di temperature estreme, tossine e traumi fisici, ma possono anche commettere un “suicidio” in tre modi programmati chimicamente e controllati da diverse proteine.
“Un tipo di suicidio è l’autofagia, un normale e tanto necessario “processo di pulizia” che libera le cellule da detriti che si accumulano nei vacuoli della membrana o “borse”, all’interno della cellula. Queste borse si fondono con altre borse, lisosomi ricchi di enzimi, che sono pieni di acidi che degradano il contenuto dei vacuoli. Solo quando questo processo accelera e va fuori controllo, può causare la morte cellulare”, spiega Snyder.
Dalle variazioni dei livelli di proteine che controllano ogni programma di morte cellulare e dall’ osservazione dei cambiamenti fisici delle cellule, la squadra ha chiaramente cdimostrato che la cocaina provoca la morte delle cellule neuronali attraverso autofagia fuori controllo. Lo studio ha confermato precedenti risultati di altri due gruppi di ricerca che hanno trovato che l’autofagia è indotta dalla cocaina negli astrociti e microglia, che sono cellule neuronali di sostegno.
“Una cellula è come una famiglia che costantemente genera spazzatura”, dice Prasun Guha, Ph.D., borsista post-dottorato presso la Johns Hopkins e autore principale dello studio. “L’autofagia è la governante che tira fuori la spazzatura, di solito è una buona cosa. Ma la cocaina si sostituisce alla governante e butta via le cose veramente importanti, come i mitocondri, che producono energia per la cellula”.
Poichè il team già sapeva che l’ossido nitrico e GAPDH sono coinvolti nel processo di autofagia, ha testato la capacità del composto CGP3466B, noto per disturbare l’interazione l’ossido nitrico / GAPDH, per fermare l’autofagia indotta dalla cocaina.
Secondo una ricerca precedente dello stesso team, CGP3466B è stato anche in grado di salvare le cellule cerebrali di topi dal vivo, dagli effetti mortali della cocaina, ma il team non aveva collegato il fenomeno all’autofagia. Quando gli scienziati hanno recentemente somministrato ai topi una singola dose di cocaina e hanno cercato segni di autofagia nelle loro cellule cerebrali, hanno rilevato le proteine associate e le variazioni nei vacuoli negli adulti e nei cuccioli di topo le cui madri avevano ricevuto cocaina durante la gravidanza.
“Dal momento che la cocaina lavora esclusivamente per modulare l’autofagia rispetto ad altri tipi di morte cellulare programmata, c’è una maggiore probabilità che possiamo sviluppare nuove terapie mirate per sopprimere la sua tossicità”, dice Maged M. Harraz, Ph.D., ricercatore associato presso la Johns Hopkins e co-autore dell’articolo.
Il team spera che la ricerca possa portare a trattamenti che proteggono adulti e bambini dagli effetti devastanti della cocaina, sul cervello. Il composto CGP3466B è già stato testato in uno studio clinico di fase II (senza successo) , per il trattamento del morbo di Parkinson e la SLA. E’ noto per essere sicuro per gli esseri umani, ma i ricercatori avvertono che molti più anni di studi sono necessari per dimostrare definitivamente se è efficace per prevenire i danni indotti dalla cocaina, prima sui topi, poi nell’uomo.
