Ipertensione polmonare-Immagine: riduzione della proteina TCS2 nelle aree SMA-positive in piccoli PA da topi SM22-Tsc +/- . a: topi SM22-Cre sono stati allevati con topi Tsc2 flox/flox per generare topi SM22-Tsc +/- . b: Analisi immunoistochimica di sezioni di tessuto polmonare di topi SM22-Tsc2 +/- per rilevare TSC2 (rosso), muscolo liscio α-actina (SMA) (verde) e DAPI (blu). Immagini rappresentative da n = 5 WT e 7 SM22-Tsc2 +/- topi e 5 PA/topo. Barra della scala, 30μm. Credito: Science Signaling(2022). DOI: 10.1126/scisignal.abn2743
L’ipertensione arteriosa polmonare è incurabile, ma uno studio su modelli animali suggerisce che un farmaco sperimentale potrebbe essere efficace.
Un farmaco sperimentale che è già in sperimentazione clinica per altre malattie potrebbe interrompere un ciclo di feedback positivo che esacerba l’ipertensione arteriosa polmonare, una condizione pericolosa e rapidamente fatale per la quale non esiste una cura.
L’ipertensione arteriosa polmonare si sviluppa quando le piccole arterie all’interno dei polmoni diventano insolitamente rigide, portando a una pressione sanguigna pericolosamente alta e alla fine a insufficienza cardiaca. L’irrigidimento e il rimodellamento delle arterie polmonari causa anche un’eccessiva crescita cellulare e la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari dell’arteria polmonare. Questa manifestazione danneggia irrevocabilmente i polmoni e compromette la respirazione.
I pazienti avvertono mancanza di respiro, vertigini e pressione toracica. Nonostante una combinazione di farmaci e ossigenoterapia, che migliora i sintomi, la condizione peggiora inevitabilmente e la qualità della vita diminuisce.
“L‘ipertensione arteriosa polmonare è parzialmente guidata dalla proliferazione di cellule muscolari lisce vascolari polmonari indotte dall’irrigidimento delle arterie polmonari”, riferisce il Dott. Yuanjun Shen, autore principale di un nuovo studio pubblicato sulla rivista Science Signaling.
Shen, del Lung Center nella divisione di pneumologia, terapia intensiva e medicina del sonno presso l’Università della California, Davis, ha esplorato i potenziali benefici di un farmaco sperimentale chiamato SRT2104 che sembra invertire la causa della malattia. Il farmaco sperimentale è stato studiato come potenziale trattamento per una vasta gamma di altre condizioni mediche, come il diabete di tipo 2, la psoriasi e la dislipidemia.
SRT2104 è stato sviluppato come una piccola molecola selettiva coinvolta nella regolazione dell’omeostasi energetica e nella modulazione di varie vie metaboliche. Il team della UC Davis si è rivolto a modelli animali per determinare se SRT2104 potesse offrire benefici terapeutici invertendo l’invariabile decorso in discesa della malattia.
I ricercatori erano ben consapevoli del fatto che una proteina chiamata tuberous sclerosis complex 2 (TSC2) presente naturalmente nei polmoni può sopprimere la crescita cellulare aberrante nell’ipertensione arteriosa polmonare, il che ha spinto Shen e collaboratori a chiedersi se TSC2 possieda un ruolo protettivo. La domanda era come aumentare le proteine TSC2 in modo sicuro, efficace e abbondante.
Il team ha notato una presenza insolitamente bassa di proteine TSC2 specialmente nelle cellule muscolari lisce vascolari polmonari che proliferano selvaggiamente nella malattia. Nell’esame del tessuto polmonare di 16 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, Shen e colleghi hanno notato i segni distintivi della malattia: basse proteine TSC2 e alti livelli di cellule muscolari lisce vascolari polmonari. Hanno inoltre trovato percorsi di crescita cellulare attivati, che hanno potenziato la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari dell’arteria polmonare.
Questa proliferazione, a sua volta, ha portato a un ulteriore irrigidimento, alimentando un circolo vizioso – un ciclo di feedback – che ha peggiorato il dannoso rimodellamento dei vasi. In confronto, i campioni di controlli sani hanno mostrato un’abbondanza di proteine TSC2 e nessuna proliferazione di cellule muscolari lisce vascolari dell’arteria polmonare.
Esaminando i modelli animali, Shen e colleghi hanno scoperto che i topi la cui muscolatura liscia era anche parzialmente carente di proteine TSC2 sviluppavano arterie polmonari più rigide e ipertensione polmonare. Tuttavia, quando il farmaco sperimentale è stato somministrato a ciascuno dei due gruppi di modelli animali, SRT2104 ha ripristinato l’abbondanza della proteina TSC2, ha invertito il rimodellamento dell’arteria polmonare e ha mitigato l’ipertensione polmonare in entrambi i modelli di roditori. Il team ha concluso che l’apparente dialogo incrociato tra TSC2 e la matrice extracellulare controlla la proliferazione vascolare polmonare perché il circolo vizioso e i bassi livelli di proteina TSC2 non esistono nei topi trattati o nelle persone sane.
L’ipertensione arteriosa polmonare è considerata una malattia rara negli Stati Uniti perché ogni anno viene diagnosticata a meno di 200.000 persone. Nonostante la designazione di malattia rara, la malattia è caratterizzata da un aumento dei costi medici ed è responsabile di perdite sproporzionatamente elevate di produttività e reddito personale.
Vedi anche:Ipertensione polmonare grave: primo trattamento di successo
I Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie osservano che la condizione può essere causata da una qualsiasi delle diverse possibili cause: ipertensione nelle arterie polmonari derivante da alcuni tipi di cardiopatie congenite; malattia del tessuto connettivo; coronaropatia; ipertensione; coaguli di sangue ai polmoni e malattie polmonari croniche, come l’enfisema.
La ricerca, che ha esaminato il farmaco sperimentale SRT2104, ha coinvolto un vasto team di collaboratori. Oltre ai ricercatori della UC Davis, molti membri del team erano in Pennsylvania presso l’Istituto di medicina del cuore, del polmone, del sangue e vascolare dell’Università di Pittsburgh e della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania. Altri ricercatori erano al Brigham and Women’s Hospital di Boston e alla Ohio State University di Columbus.
I ricercatori ipotizzano che le loro scoperte possano presentare un nuovo obiettivo di trattamento. “Le nostre prove precliniche mostrano che SRT2104, che è già in sperimentazione clinica per altre malattie e ha un profilo di sicurezza favorevole, ha effetti benefici nell’ipertensione arteriosa polmonare umana e in due modelli di roditori di ipertensione polmonare che giustificano un’ulteriore valutazione”, ha concluso Shen.
Fonte:Science Signaling
