Immagine, immagini al microscopio a campo chiaro di fibroblasti polmonari senescenti (a sinistra) e cellule epiteliali renali senescenti (a destra). La colorazione blu delle cellule è un indicatore dell’attività della beta-galattosidasi associata alla senescenza, un marker presente solo sulle cellule senescenti. Credito: Nathan Basisty, PhD
Le cellule senescenti, che smettono di dividersi sotto stress, sono da tempo riconosciute cause di molteplici malattie dell’invecchiamento. Gli studi sui topi hanno dimostrato che la rimozione mirata di queste cellule e i fattori infiammatori che secernono, noti come fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), hanno risultati benefici su più sistemi e funzioni di organi.
Il successo in laboratorio ha dato vita a società e progetti di ricerca volti a sviluppare senolitici, farmaci che eliminano le cellule senescenti o senomorfici, farmaci che sopprimono SASP. Ma lo sviluppo di farmaci e l’utilizzo clinico richiedono biomarcatori semplici e affidabili per valutare l’abbondanza di cellule senescenti nei tessuti umani. Pubblicando in PLOS Biology i loro risultati, i ricercatori del Buck Institute hanno ampiamente profilato il SASP delle cellule umane e hanno generato un database curato disponibile per l’uso sul campo.
“Il palcoscenico è ora pronto per lo sviluppo di biomarcatori dell’invecchiamento clinicamente rilevanti”, ha dichiarato Judith Campisi, Ph.D., Professore Buck e uno degli autori senior sul documento. “Ciò accelererà gli sforzi per ottenere farmaci sicuri ed efficaci in clinica e, a lungo termine, potrebbe consentire ai medici di fornire ai pazienti una chiara lettura di come i loro vari tessuti e organi invecchiano”.
Lo studio, condotto da Postdoc Nathan Basisty, Ph.D., ha ampliato il numero di proteine note per essere secrete dalle cellule senescenti umane di circa 10 volte, a oltre 1000. I ricercatori dimostrano che un insieme “centrale” di fattori di senescenza, che sono stati secreti da tutti i tipi di cellule senescenti studiate, aumentano significativamente nel plasma umano con l’avanzare dell’età e possono essere la base per lo sviluppo di biomarcatori dell'”invecchiamento” del corpo intero e biomarcatori per valutare l’efficacia di senolitici e senomorfici negli studi sull’uomo.
Utilizzando l’analisi proteomica avanzata, i ricercatori propongono anche firme che identificano specifici sottoinsiemi di cellule senescenti.
“La complessità di SASP, che è in genere monitorata da alcune dozzine di proteine secrete, è stata ampiamente sottovalutata e un piccolo insieme di fattori non può spiegare i diversi fenotipi che la senescenza produce in vivo”, ha detto Basisty che descrive l’Atlante SASP come un database proteomico di fattori SASP solubili ed esosomi originati da più induttori di senescenza e tipi di cellule. Ogni profilo è costituito da centinaia di proteine ampiamente distinte, ma include anche un sottoinsieme “core” di proteine elevato in tutti i SASP.
Vedi anche,Identificata una proteina chiave legata all’ invecchiamento
“Il lavoro sottolinea come i diversi induttori della senescenza e i diversi tipi di cellule risultino in diversi secretomi“, ha detto Campisi. “Per la prima volta abbiamo la capacità di misurare il carico delle cellule senescenti in vivo e fare ipotesi istruite su come sono diventate senescenti e su come le cellule vicine vengono colpite”.
“La proteomica ci ha permesso di adottare un approccio totalmente imparziale in questo progetto ed è l’esempio perfetto di come è possibile utilizzare la tecnologia di fascia alta per andare avanti con domande biologiche”, ha affermato Birgit Schilling, Ph.D., coautore e assistente senior Professore e Direttore del Centro di proteomica e spettrometria di massa del Buck Institute. “La nostra speranza è che l’Atlante SASP faciliterà l’identificazione delle proteine che guidano specifici fenotipi associati a senescenza e catalogano e sviluppano potenziali biomarcatori di senescenza per valutare il carico e l’origine delle cellule senescenti in vivo”.
Questa ricerca iniziale presso il Buck ha utilizzato fibroblasti polmonari senescenti umani e cellule epiteliali dal rene. I risultati sono stati convalidati confrontandoli con i marcatori dell’invecchiamento trovati nel plasma da The Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA), lo studio scientifico più lungo d’America sull’invecchiamento umano che è gestito dal National Institute on Aging (NIA) e coinvolge più di 3.200 volontari.
“La nostra ricerca dimostra che invecchiamo tutti in modo diverso“, ha affermato Luigi Ferrucci, MD, Direttore scientifico del Programma di ricerca intramurale presso la NIA e uno dei coautori dello studio. “Lo sviluppo di biomarcatori associati alla senescenza ci consentirà di identificare i fattori che guidano l’invecchiamento e la malattia in tessuti specifici e, si spera, porteranno a una diagnosi precoce e a interventi che impediranno la progressione della malattia. Siamo lieti di collaborare con l’Istituto Buck in questo sforzo”.
Fonte, PLoS Biol 1
