Peroncino-immagine: modellazione dei diversi stati del poro TRPV1, inclusi lo stato chiuso (a sinistra), lo stato attivato dalla capsaicina (al centro) e lo stato attivato dal 2-APB (a destra). Fonte: UC Davis.
Gli scienziati sanno da tempo che la capsaicina, l’ingrediente che conferisce piccantezza al peperoncino e che viene utilizzato in alcune creme antidolorifiche, agisce attivando un recettore del dolore noto come TRPV1.
Una nuova ricerca della Facoltà di Medicina dell’UC Davis rivela che il recettore non risponde a ogni stimolo allo stesso modo. Al contrario, stimoli diversi sembrano portare il TRPV1 in stati funzionali distinti. Questa scoperta apre nuove possibilità per trattamenti del dolore più mirati.
Lo studio, pubblicato su PNAS ( Proceedings of the National Academy of Sciences ), è stato condotto da ricercatori del Dipartimento di Fisiologia e Biologia delle Membrane dell’UC Davis. I risultati mettono in discussione un’ipotesi di lunga data secondo cui il TRPV1 adotta un singolo stato di attivazione indipendentemente da ciò che lo innesca.
TRPV1 come potenziale bersaglio per la terapia del dolore
Il recettore TRPV1 è spesso chiamato il recettore della capsaicina del corpo. Situato sulle cellule nervose che percepiscono il dolore, rileva il calore, le lesioni tissutali, l’infiammazione e i composti chimici, inclusa la capsaicina presente nei peperoncini piccanti.
Poiché il recettore TRPV1 svolge un ruolo centrale nelle vie del dolore e non è coinvolto nella segnalazione degli oppioidi, è stato a lungo considerato un potenziale bersaglio per lo sviluppo di farmaci antidolorifici che non causano dipendenza. Tuttavia, gli sforzi per bloccare il recettore sono stati complicati dal suo ruolo altrettanto importante nella regolazione della temperatura corporea.
“I ricercatori hanno generalmente ipotizzato che, una volta attivato, il canale TRPV1 entri essenzialmente nello stesso stato aperto, indipendentemente dallo stimolo che lo ha innescato”, ha affermato il primo autore Bo Hyun Lee, ex ricercatore presso il laboratorio Zheng dell’UC Davis. “I nostri risultati dimostrano che il recettore è più sofisticato di così. Diversi stimoli sembrano stabilizzare diversi stati aperti, ognuno con proprietà funzionali distinte”.
I metodi misuravano la risposta del recettore a diversi stimoli
Per studiare come il recettore TRPV1 risponde a diversi stimoli, i ricercatori hanno misurato le correnti elettriche che attraversano i singoli canali attivati da:
- La capsaicina, il composto che conferisce ai peperoncini la loro piccantezza.
- Resiniferatossina, un composto estremamente piccante derivato da una pianta succulenta
- Ioni idrogeno (protoni), che creano condizioni acide comunemente associate a lesioni tissutali e infiammazione
- 2-APB, una sostanza chimica comunemente usata per modificare l’attività dei canali ionici
- Calore
Hanno scoperto che diversi attivatori producevano costantemente livelli di conduttanza differenti. Questa scoperta suggerisce che il canale si apre in modi distinti piuttosto che entrare in uno stato attivato comune.
Il team ha quindi combinato diversi approcci per verificare se quei diversi livelli di conduttanza riflettessero differenze strutturali nel recettore stesso.
Utilizzando misurazioni sensibili della permeazione ionica (che misurano la velocità con cui le particelle cariche attraversano una barriera), i ricercatori hanno rilevato prove del fatto che diversi attivatori modificavano la forma del poro del canale. Hanno anche utilizzato una tecnica basata sulla fluorescenza in cellule viventi che ha permesso loro di osservare diverse parti della proteina del canale cambiare posizione in risposta a diversi stimoli.
Infine, la modellazione computazionale ha permesso di visualizzare come la struttura del recettore si modificasse in seguito all’attivazione da parte di diversi stimoli.
Nel loro insieme, questi approcci hanno indicato l’esistenza di molteplici e distinte configurazioni aperte del recettore TRPV1.
“Abbiamo potuto osservare prove coerenti, ottenute con diversi metodi sperimentali indipendenti, che il poro del canale non appare esattamente identico quando attivato da stimoli diversi”, ha affermato l’autore senior Jie Zheng, Professore presso il Dipartimento di Fisiologia e Biologia delle Membrane.
“Questa convergenza di prove ci ha dato la certezza che si tratti di stati funzionali autentici piuttosto che di artefatti sperimentali.“
I ricercatori hanno inoltre fatto un’altra scoperta inaspettata. Quando due stimoli venivano applicati contemporaneamente, il canale si apriva più lentamente anziché più rapidamente. Questa scoperta suggerisce che diversi meccanismi di attivazione possono talvolta interferire tra loro, rivelando un ulteriore livello di complessità nel modo in cui vengono elaborati i segnali del dolore.
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I risultati potrebbero avere implicazioni per la gestione del dolore e la ricerca di base
I precedenti tentativi di colpire il recettore TRPV1 con farmaci per alleviare il dolore hanno spesso causato effetti collaterali indesiderati, tra cui gravi alterazioni nella termoregolazione corporea. Il nuovo studio suggerisce che un giorno potrebbe essere possibile colpire selettivamente gli stati recettoriali associati agli stimoli dolorosi, preservando al contempo quelli coinvolti nella normale sensazione di calore.
“Il nostro studio fornisce un quadro concettuale per pensare al TRPV1 in modo molto più articolato“, ha affermato Vladimir Yarov-Yarovoy, coautore e professore presso il Dipartimento di Fisiologia e Biologia delle Membrane.
“Se diverse forme di attivazione producono diversi stati funzionali, potremmo in futuro essere in grado di progettare terapie che agiscano selettivamente sull’attività correlata al dolore, lasciando intatte le altre funzioni essenziali”.
Lo studio offre inoltre spunti di riflessione su come le proteine funzionano quando incontrano stimoli atipici.
Questo studio offre una nuova prospettiva su uno dei più importanti recettori del dolore del corpo umano. Fornisce inoltre una potenziale guida per lo sviluppo di terapie analgesiche più sicure e precise. Sono necessarie ulteriori ricerche per tradurre i risultati dello studio in nuovi trattamenti.