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Un gruppo di studio della MedUni Vienna ha identificato un meccanismo precedentemente sconosciuto coinvolto nello sviluppo del cancro intestinale: il microbioma batterico attiva il cosiddetto checkpoint immunitario Ido1 nelle cellule di Paneth, una cellula speciale che si trova solo nel tratto gastrointestinale dove previene l’ infiammazione. Tuttavia, ciò provoca anche aree immunosoppresse, in cui possono svilupparsi tumori intestinali. Le cellule di Paneth sono quindi un nuovo bersaglio cellulare per terapie immunitarie contro i tumori intestinali.
Lo studio è stato recentemente pubblicato sulla rivista Nature Communications Biology.
Le cellule tumorali hanno sviluppato meccanismi che consentono loro di non essere individuati dal sistema immunitario del corpo ed evitare così la loro distruzione. Questi meccanismi limitano l’attività immunitaria umorale e mediata dalle cellule nel tessuto connettivo circostante (stroma) e rendono i tumori resistenti al trattamento. La sensibilizzazione delle cellule tumorali per un attacco immunitario è quindi una strategia importante per garantire il successo delle tecniche di immunoterapia. Tuttavia, si sa ancora poco sui meccanismi grazie ai quali i tumori sfuggono al sistema immunitario.
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I ricercatori hanno eliminato il fattore di trascrizione Stat1 nelle cellule epiteliali intestinali dei cosiddetti topi ApcMin, che sviluppano tumori intestinali a causa di una mutazione del gene Apc. Il risultato è stato che i topi hanno sviluppato tumori più piccoli e meno aggressivi. Inoltre, questi tumori sono stati infiltrati da cellule immunitarie che svolgono un ruolo nella difesa dal tumore. Questi includevano linfociti T citotossici.
Il gruppo di studio ha quindi studiato questi tumori in modo più dettagliato usando il sequenziamento dell’RNA e ha scoperto che i tumori con carenza di Stat1 mostrano un’espressione ridotta del gene Ido1 che codifica un enzima che produce il metabolita chinurenina. La chinurenina sopprime la risposta immunitaria nel tumore, promuovendo così la crescita del tumore.
Ulteriori studi hanno dimostrato che i tumori di ApcMin con un gene Stat1 intatto contengono cellule speciali che esprimono Ido1. Cellule simili sono state scoperte anche nei polipi intestinali umani. Queste cellule non erano presenti nei tumori di ApcMin carenti di Stat1. Un’ulteriore caratterizzazione ha rivelato che queste cellule speciali sono cellule simili a Paneth. Le cellule di Paneth si trovano anche nell’intestino normale, nelle aree delle cellule staminali che sono responsabili della rigenerazione della mucosa intestinale.
L’espressione di Ido1 nelle cellule di Paneth è stimolata dall’interazione con il microbioma batterico. Eferl spiega: “Secondo la nostra ipotesi, il microbioma batterico induce il checkpoint immunitario Ido1 nelle cellule di Paneth, prevenendo così l’infiammazione intestinale locale. Tuttavia, ciò provoca anche aree immunosoppresse, in cui possono svilupparsi tumori intestinali. Cellule Paneth che esprimono Ido1 sono quindi un bersaglio cellulare per terapie immunitarie “.
