Come il cancro intestinale “acceca” il sistema immunitario

Un mistero che ha sconcertato i ricercatori che studiano il cancro intestinale per decenni, è stato risolto dagli scienziati del Cancer Research UK Beatson Institute e dell’Università di Glasgow.

Generazioni di medici e ricercatori hanno lottato per capire perché il sistema immunitario di un malato di cancro intestinale ignori il cancro, piuttosto che attaccarlo.

Ora, il team di Glasgow crede di sapere come il cancro intestinale “acceca” il sistema immunitario in modo che non possa vedere il cancro e quindi non sia in grado di distruggerlo.

La scoperta, pubblicata su Cancer Immunology Research, apre la porta a una potenziale inversione o prevenzione di questo processo, che consentirebbe al sistema immunitario di “vedere” le cellule tumorali intestinali e impedire loro di crescere e moltiplicarsi.

Il Dottor Seth Coffelt del Cancer Research UK Beatson Institute e dell’Università di Glasgow, che ha guidato la ricerca, ha dichiarato: “Normalmente le cellule immunitarie mantengono le cose come dovrebbero essere, pattugliando l’intestino come guardie di sicurezza, affrontando eventuali batteri nocivi e mantenendo l’intestino salutare. Tuttavia, quando le cellule nell’intestino diventano cancerose, licenziano queste “guardie di sicurezza” e tutti i metodi che queste cellule immunitarie usano per parlare tra loro per coordinare una risposta immunitaria, non vengono più prodotti.

“Il cancro non vuole che le cellule immunitarie lo riconosca come una minaccia, quindi manipola le cellule immunitarie in modo che non possano vedere la minaccia e semplicemente passano lasciando che il cancro faccia il suo danno”.

Il cancro intestinale è la seconda causa più comune di morte per cancro nel Regno Unito con circa 16.800 decessi nel Regno Unito ogni anno, ovvero 46 ogni giorno. Ogni anno in Scozia a circa 4.000 persone viene diagnosticato un cancro intestinale.

Il team di ricerca si è concentrato su un particolare tipo di cellule immunitarie chiamate cellule T gamma delta. Il cancro intestinale inizia nelle cellule epiteliali che rivestono l’intestino e queste cellule T “pattugliano” quest’area attaccando qualsiasi minaccia, come cellule danneggiate o piccoli tumori, prima che ci causino danni.

Gli scienziati sapevano già che quando è presente il cancro intestinale, le cellule immunitarie che possono uccidere il cancro spesso non agiscono contro il cancro intestinale, tuttavia non sapevano perché.

Utilizzando campioni di tessuto di cancro intestinale donati da pazienti in Scozia e in altri paesi, il team è stato in grado di identificare il meccanismo specifico utilizzato dalle cellule tumorali per “ricablare” le cellule T gamma delta a livello molecolare.

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Spiegano gli autori:

“I linfociti intraepiteliali (IEL) che esprimono i recettori delle cellule T γδ (γδTCR) svolgono un ruolo chiave nell’eliminazione del cancro del colon. Tuttavia, i meccanismi precisi con cui le cellule tumorali in progressione sfuggono all’immunosorveglianza da parte di queste cellule T innate sono sconosciuti. Qui, abbiamo studiato come la perdita del soppressore tumorale Apc nel tessuto intestinale potrebbe consentire alle cellule tumorali nascenti di sfuggire all’immunosorveglianza da parte di γδIEL citotossici. In contrasto con il tessuto intestinale o del colon sano, abbiamo scoperto che i γδIEL erano in gran parte assenti dal microambiente dei tumori murini e umani e che anche le molecole simili alla butirrofilina (BTNL), che possono regolare in modo critico γδIEL attraverso interazioni dirette γδTCR, erano sottoregolate in questi  tumori. Abbiamo quindi dimostrato che l’attivazione della β-catenina attraverso la perdita di Apc ha rapidamente soppresso l’espressione dell’mRNA che codifica i fattori di trascrizione HNF4A e HNF4G, impedendo il loro legame alle regioni promotrici dei geni Btnl. La riespressione di BTNL1 e BTNL6 nelle cellule tumorali ha aumentato la sopravvivenza e l’attivazione di γδIEL nei test di co-coltura, ma non è riuscita ad aumentare la loro capacità di uccidere il cancro in vitro o il loro reclutamento nei tumori ortotopici. Tuttavia, l’inibizione della segnalazione della β-catenina tramite la delezione genetica di Bcl9/Bcl9l nei modelli di topi β-catenina carenti di Apc o mutanti ha ripristinato l’espressione genica di Hnf4a, Hnf4g e Btnl e l’infiltrazione di cellule T γδ nei tumori. Queste osservazioni evidenziano un meccanismo di evasione immunitaria specifico delle cellule tumorali del colon guidate da WNT che interrompe l’immunosorveglianza γδIEL e favorisce la progressione del cancro. impedendo il loro legame alle regioni promotrici dei geni Btnl. Queste osservazioni evidenziano un meccanismo di evasione immunitaria specifico delle cellule tumorali del colon guidate da WNT che interrompe l’immunosorveglianza γδIEL e favorisce la progressione del cancro”.

Il team ora spera che ulteriori ricerche possano offrire trattamenti che potrebbero invertire questo “ricablaggio”. Scoprire come le cellule tumorali ingannano il sistema immunitario offre il potenziale per nuovi trattamenti che potrebbero riattivare queste cellule immunitarie cruciali.

Il Dottor Coffelt ha aggiunto: “La nostra scoperta significa che se si trova un modo per coinvolgere artificialmente le cellule T” accecate “con un farmaco in modo che possano” vedere “di nuovo il cancro, potremmo trovare un nuovo modo efficace per trattare tumore all’intestino”.

Fonte:Cancer Immunology Research