Gli scienziati della Columbia University Medical Center (CUMC) hanno identificato nuove mutazioni genetiche che possono causare ipertensione polmonare (PAH), una malattia rara mortale caratterizzata da alta pressione sanguigna nei polmoni. Le mutazioni, che si trovano nel KCNK3 gene, sembrano influenzare i canali del potassio nell’ arteria polmonare, un meccanismo non precedentemente collegato alla condizione. Studi di colture cellulari hanno dimostrato che gli effetti delle mutazioni ‘potrebbero essere invertiti con un farmaco noto come inibitore della fosfolipasi.
Lo studio è stato pubblicato oggi nell’edizione online del New England Journal of Medicine .
“La cosa più eccitante del nostro studio non è che abbiamo identificato un nuovo gene coinvolto nella ipertensione polmonare, ma che abbiamo trovato un farmaco in grado di ‘salvare’ alcune mutazioni”, ha detto il co-autore senior Wendy K. Chung, professore associato di pediatria e medicina a CUMC. “In genetica, è comune identificare un gene che è la fonte di una malattia. Tuttavia, è relativamente raro trovare potenziali trattamenti per le malattie genetiche.”
Ipertensione polmonare è una malattia progressiva caratterizzata da anormale alta pressione sanguigna nell’arteria polmonare, il che riduce il flusso di sangue dal lato destro del cuore ai polmoni. Il cuore può compensare pompando di più , ma nel corso del tempo questo può indebolire il muscolo cardiaco e portare ad insufficienza cardiaca destra. I sintomi più comuni di ipertensione arteriosa polmonare (PAH) includono mancanza di respiro, vertigini e svenimenti. Circa 1.000 nuovi casi sono diagnosticati negli Stati Uniti ogni anno. Il disturbo è due volte più comune nelle femmine che nei maschi. Non esiste una cura per la PAH e pochi trattamenti sono efficaci.
Alcuni casi di PAH sono causati da difetti genetici ereditari. La maggior parte di questi casi “familiari” sono stati collegati a mutazioni in un gene chiamato BMPR2 (recettore proteina morfogenetica dell’osso, tipo II), che è stato identificato simultaneamente nel 2000, da due gruppi di ricerca indipendenti, uno guidato dal compianto Robin Barst e Jane Morse, ricercatori del CUMC. Tuttavia, la maggior parte dei casi sono in origine idiopatica (di causa sconosciuta). Altre forme di ipertensione arteriosa polmonare possono essere innescate da malattie autoimmuni, cardiopatie congenite, infezioni (come la schistosomiasi) e farmaci.
Il Dr. Chung ed i suoi colleghi hanno scoperto le nuove mutazioni mediante sequenziamento di exomes di famiglie con PAH senza mutazioni identificate. KCNK3 mutazioni sono state trovate nel 3,2 per cento delle persone con malattia familiare e nell’ 1,3 per cento di persone con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica.
Il gruppo ha trovato che le mutazioni alterano la funzione dei canali del potassio, riducendo l’attività di questi canali. I canali del potassio aiutano a mantenere il tono vascolare dell’arteria polmonare e a rispondere a bassi livelli di ossigeno.
“Siamo stati sorpresi di apprendere che KCNK3 sembra giocare un ruolo nella funzione dei canali del potassio nell’ arteria polmonare”, ha detto il dottor Chung. “Nessuno aveva sospettato che questo meccanismo potrebbe essere associato con l’ipertensione arteriosa polmonare”. L’altro gene collegato alla malattia, è BMPR2, che è pensato per causare PAH da ultima analisi, promuovere la crescita e la moltiplicazione delle cellule muscolari lisce in arteria polmonare, limitando in tal modo il flusso di sangue.
Il Dr. Chung ha anche trovato, lavorando in collaborazione con il co-autore senior, Robert S. Kass e David Hosack Professore di Farmacologia, presidente del dipartimento e vice rettore per la ricerca presso CUMC, che gli effetti delle KCNK3 mutazioni potrebbero essere invertiti con un inibitore della fosfolipasi sperimentale chiamato ONO-RS-082. I risultati sono stati riscontrati in colture cellulari. Ulteriori studi sono necessari per determinare se il trattamento con questo o altri farmaci che influenzano i canali del potassio, potrebbe essere utile nel trattamento di persone con ipertensione polmonare, ha spiegato il dottor Chung.
“KCNK3 mutazioni sono una rara causa di PAH, così io non voglio esagerare con i nostri risultati”, ha detto il dottor Chung.” Comunque, è interessante che abbiamo trovato un meccanismo che può portare alla malattia e che è un nuovo obiettivo farmacologico. E ‘anche possibile che il targeting KCNK3 può essere utile per i pazienti che hanno PAH indipendente dal loro KCNK3 status genetico”.
Fonte New England Journal of Medicine , 2013; 369 (4): 351 DOI: 10.1056/NEJMoa1211097
 hanno identificato nuove mutazioni genetiche che possono causare ipertensione polmonare (PAH), una malattia rara mortale caratterizzata da alta pressione sanguigna nei polmoni.){kind=link}