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HIV: gas idrogeno solforato sopprime il virus

(HIV-Immagine:idrogeno solforato (GYY4137) sovverte la riattivazione dell’HIV da cellule T umane latenti derivate da pazienti HIV trattati con ART. Pannello superiore: un indicatore fluorescente che rileva la diminuzione dei livelli di H2S endogeno all’interno delle cellule infette da HIV (HIV+ve) rispetto alle cellule non infette (HIV-ve). Credito: Virender Kumar Pal).

I ricercatori dell’Indian Institute of Science (IISc) e i loro collaboratori hanno identificato un ruolo chiave svolto dal gas idrogeno solforato (H 2 S) nella soppressione del virus dell’immunodeficienza umana (HIV). È stato scoperto che l’aumento di H2S ha un effetto diretto sulla riduzione della velocità con cui il virus HIV si moltiplica nelle cellule immunitarie umane infette. La scoperta apre la strada allo sviluppo di una terapia antiretrovirale più completa contro l’HIV

Il team comprende ricercatori del Dipartimento di microbiologia e biologia cellulare (MCB) e del Centro per la ricerca sulle malattie infettive (CIDR) dell’IISc, insieme a collaboratori del Bangalore Medical College and Research Institute.

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I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista eLife.

L’attuale terapia antiretrovirale combinata (cART) all’avanguardia non è una cura per l’HIV. Può solo sopprimere il virus e farlo diventare latente. Sfortunatamente, in alcuni casi, è noto che la cART fallisce anche quando i pazienti seguono completamente il loro regime farmacologico. Alcuni effetti negativi sono anche associati alla cART, come l’accumulo di molecole tossiche, che porta allo stress ossidativo e alla perdita di funzione nei mitocondri, la centrale elettrica della cellula. Questi effetti possono contribuire all’infiammazione e al danno d’organo. Inoltre, il virus può riattivarsi, uscire dal suo stato latente, in assenza di terapia.

Amit Singh, Professore associato MCB/CIDR e autore corrispondente di questo studio ed il suo team, hanno recentemente iniziato a esplorare gli effetti benefici della presenza di H2S nelle cellule infette da HIV sia sullo stress ossidativo che sulla disfunzione mitocondriale.

Vedi anche:HIV: identificato un nuovo target terapeutico

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In uno studio precedente, il laboratorio di Singh ha sviluppato uno strumento per misurare lo stress ossidativo nelle cellule infettate dall’HIV. “In quel lavoro, abbiamo dimostrato che l’agente chimico N-acetilcisteina era in grado di sopprimere la riattivazione dell’HIV dalle cellule infettate in modo latente“, spiega il riceratore. “Uno studio tedesco in seguito ha dimostrato che la N-acetilcisteina agisce in parte rilasciando molecole di H2S, ed è allora che abbiamo iniziato a esaminarne il ruolo“. Il lavoro precedente del laboratorio di Singh ha anche esaminato gli effetti della lotta allo stress ossidativo da parte di un nanozima antiossidante durante l’infezione da HIV. “Dal momento che l’H2S funziona anche come una molecola antiossidante, volevamo vedere se le nostre precedenti intuizioni sullo stress ossidativo e sull’HIV potessero essere tradotte per mostrare il contributo dell’H2S all’infezione da HIV“.

Poiché il ruolo di H2S nell’HIV non è stato esplorato prima, gli autori hanno dovuto creare esperimenti da zero. “Lo studio degli effetti di una molecola gassosa sull’HIV ci ha richiesto di costruire e convalidare nuovi sistemi modello”, afferma Virender Kumar Pal, Ph.D. studente MCB e primo autore di questo studio. “Abbiamo iniziato con esperimenti su linee cellulari consolidate prima di passare a cellule donate da pazienti affetti da HIV nel 2019. I nostri collaboratori del Bangalore Medical College and Research Institute e il gruppo della Prof.ssa Annapurna Vyakarnam al CIDR sono stati di grande aiuto”. Anche il rilevamento di H2S all’interno delle cellule non è stato un compito semplice. “Dal momento che l’H2S non può essere rilevato utilizzando tecniche biochimiche convenzionali, abbiamo dovuto utilizzare tecniche colorimetriche e fluorimetriche”,

I ricercatori hanno studiato gli effetti della generazione naturale di H2S nelle cellule infette da HIV. “Abbiamo osservato un effetto diretto dell’H2S sulla soppressione della riattivazione e della replicazione dell’HIV insieme a tutti gli altri suoi effetti benefici, come il mantenimento della salute mitocondriale e la dissipazione dello stress ossidativo nei nostri modelli [cellulari]”, afferma Singh. “I nostri risultati suggeriscono che il mantenimento della latenza e della riattivazione dell’HIV sono strettamente legati ai livelli di H2S nelle cellule infette“.

Spiegano gli autori:

Una sfida fondamentale nell’eradicazione dell’HIV è capire come il virus stabilisca la latenza, mantenga serbatoi cellulari stabili e promuova il rimbalzo dopo l’interruzione del trattamento antiretrovirale (ART). In questo studio, abbiamo scoperto un ruolo inaspettato dell’onnipresente gasotrasmettitore idrogeno solforato (H 2 S) nella latenza e riattivazione dell’HIV. Mostriamo che la riattivazione dell’HIV-1 è associata alla down-regulation dell’enzima chiave H 2 S che produce l’enzima cistationina-g-liasi (CTH) e alla riduzione dell’H 2 S endogeno . Il silenziamento genetico del CTH interrompe l’omeostasi redox, altera la funzione mitocondriale e rimodella il trascrittoma delle cellule latenti per innescare la riattivazione dell’HIV. Complementazione chimica dell’attività CTH utilizzando un H2S a rilascio lento, ha soppresso la riattivazione dell’HIV e ha diminuito la replicazione del virus. Meccanicisticamente, GYY4137 ha bloccato la riattivazione dell’HIV inducendo la via Keap1-Nrf2, inibendo NF-kB e reclutando il silenziatore epigenetico, YY1, nel promotore dell’HIV. Inoltre, l’esposizione prolungata a GYY4137 non ha mostrato alcuna influenza negativa sul contenuto provirale o sui sottoinsiemi di cellule CD4 + T, indicando che il diminuito rimbalzo virale è dovuto a una perdita di trascrizione piuttosto che a una perdita selettiva di cellule infette. In sintesi, questo lavoro fornisce una visione meccanicistica della soppressione mediata H2S del rimbalzo virale e suggerisce l’esplorazione di donatori di H2S per mantenere l’HIV in forma latente“.

Singh aggiunge: “Questo apre le porte all’integrazione di cART con H2S per bloccare l’HIV in uno stato di latenza profonda, migliorando potenzialmente la vita di milioni di persone infette dal virus“.

Fonte:eLifesciences

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