(Glioblastoma-Immagine Cfredit Public Domain).
Il glioblastoma è il tumore cerebrale più letale e maligno che può derivare da cellule staminali o progenitrici neurogliali. Alcune mutazioni genetiche possono predisporre i pazienti a sviluppare il cancro al cervello. La recidiva è invariabilmente inevitabile a causa della resistenza del glioblastoma alle terapie standard. Inoltre, la natura infiltrativa di queste cellule tumorali significa che spesso non è possibile rimuoverle chirurgicamente completamente.
I ricercatori della NUS Yong Loo Lin School of Medicine hanno scoperto che il farmaco antimicotico approvato dalla FDA, il Sulconazolo, mostra proprietà antitumorali nei confronti delle cellule di glioblastoma.
Lo studio è stato pubblicato nell’ultimo numero di Science Advances.
Un’indagine approfondita di questo composto ha rivelato che il Sulconazolo compete con la biotina (vitamina H), un importante cofattore per gli enzimi metabolici e modificatore degli istoni, inibisce la normale funzione degli enzimi metabolici dipendenti dalla biotina e la modifica specifica dell’istone, espressione genica associata. Ciò compromette il metabolismo e l’epigenetica del glioblastoma, compromettendo così la crescita del tumore e l’invasività delle cellule di glioblastoma.
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Nelle cellule dei mammiferi, l’olocarbossilasi sintetasi o HLCS, è l’enzima che serve a distribuire la biotina alle proteine dipendenti dalla biotina. Il silenziamento genico dell’HLCS mitiga la tumorigenicità del glioblastoma, la sua tendenza a sviluppare tumori, nei modelli murini. L’elevata espressione di HLCS è anche associata al glioblastoma e all’esito inferiore del paziente. Mentre l’HLCS è presente nei pazienti sani, la sua espressione aumenta nei tumori dei pazienti con glioblastoma. Le cellule di glioblastoma con una maggiore espressione di HLCS saranno in grado di fornire meglio la biotina agli enzimi metabolici biotina-dipendenti e agli istoni, il che si traduce in un glioblastoma più proliferativo e invasivo. Pertanto, la dipendenza del glioblastoma dalla distribuzione della biotina suggerisce che il razionale co-targeting del metabolismo biotina-dipendente e delle vie epigenetiche può essere esplorato per l’eradicazione del glioblastoma.
Spiegano gli autori:
“Il glioblastoma (GBM) è il tumore cerebrale adulto più comune e maligno con una prognosi infausta del paziente. L’attuale standard di cura per il GBM rimane la chirurgia aggressiva seguita dalla radioterapia, in combinazione con il trattamento adiuvante con Temozolomide. La recidiva è quasi inevitabile a causa di una sottopopolazione di cellule tumorali, comunemente note come cellule staminali di glioma (GSC), che presentano caratteristiche staminali, proliferazione robusta, invasività e resistenza alla terapia. L’intimo legame tra la patogenesi del GBM e le GSC ha reso popolari le GSC come un modello sperimentale clinicamente prezioso per identificare le vulnerabilità del glioblastoma. Il GBM emerge in un ambiente ipossico e duro e si basa su una pletora di vie metaboliche, tra cui la glicolisi, la fosforilazione ossidativa (OXPHOS), gli aminoacidi (p. es., glutammina) e il metabolismo lipidico (p. es., colesterolo) per la sopravvivenza e la crescita. In particolare, molte di queste vie metaboliche dipendono direttamente o indirettamente dalla biotina, suggerendo che il glioblastoma può sfruttare la biotina per la sua proliferazione e tumorigenicità. Nelle cellule non cancerose, una funzione importante della biotina è quella di fungere da coenzima per le carbossilasi biotina-dipendenti che svolgono un ruolo cruciale nel metabolismo degli acidi grassi, nella gluconeogenesi e nel catabolismo degli amminoacidi. Queste carbossilasi sono sintetizzate in una forma inattiva (apocarbossilasi) e richiedono l’attivazione da parte dell’enzima olocarbossilasi sintetasi ( HLCS ) tramite biotinilazione. Successivamente, la biotina deve essere rilasciata dalle olocarbossilasi, che è catalizzata dall’enzima biotinidasi. Come previsto, le cellule tumorali sembrano aver dirottato il metabolismo della biotina per sostenere la loro proliferazione. I livelli di biotina erano più alti nei tessuti tumorali rispetto a quelli non tumorali, il che era correlato alla sovraespressione dei recettori della biotina. Dato che il metabolismo della biotina regolato è onnipresente ed essenziale in natura, prendere di mira la regolazione della biotina all’interno di percorsi deregolamentati può rappresentare un potenziale approccio per disabilitare il GBM“.
“Dal momento che la biotina si trova in varie fonti alimentari, tra cui legumi, tuorlo d’uovo e frattaglie ed è comunemente consumata come integratore, questi risultati sollevano un’importante considerazione sulla regolazione del consumo di biotina nei pazienti con glioblastoma. Questa scoperta getta anche le basi per lo sviluppo di combinazioni di farmaci da piccole molecole esistenti o nuove, contro alcuni degli enzimi metabolici dipendenti dalla biotina e modificazioni dell’istone per paralizzare il glioblastoma; alcuni di questi il inibitori sono già attivamente esplorati nel trattamento del cancro”, ha affermato l’assistente Prof. Derrick Ong del Dipartimento di Fisiologia e Direttore Investigatore di questo studio.
Fonte:Science Advances
