Glioblastoma: scoperto un nuovo tallone d’Achille

Il glioblastoma potrebbe essere causato da modelli di ripiegamento 3D del DNA , non solo da mutazioni, offrendo nuove possibilità di trattamento.

Un nuovo studio preclinico condotto dai ricercatori della Weill Cornell Medicine suggerisce che il modo in cui il DNA si ripiega all’interno dei nuclei delle cellule cerebrali potrebbe svolgere un ruolo cruciale nella comprensione del glioblastoma, una forma di tumore cerebrale particolarmente aggressiva e letale. Pubblicati su Molecular Cell, i risultati propongono un nuovo approccio per lo studio del cancro, che va oltre le mutazioni genetiche per concentrarsi sull’organizzazione spaziale e sulle interazioni regolatorie dei geni in tre dimensioni.

“Il glioblastoma è uno dei tumori più aggressivi e incurabili. Sebbene sappiamo molto sulle mutazioni e sui geni che lo caratterizzano, non disponiamo ancora di metodi efficaci per fermarlo”, ha affermato la Dott.ssa Effie Apostolou, Prof.ssa associata di biologia molecolare in medicina alla Weill Cornell, che ha co-diretto lo studio. “Ora stiamo offrendo una nuova prospettiva al problema. Potremmo avere la possibilità di comprendere la logica regolatoria di questo tumore e identificare potenziali centri di controllo su cui intervenire per eliminarlo“.

La nuova prospettiva implica una dicotomia fondamentale: il genoma umano, se completamente esteso, misura circa due metri di lunghezza. Tuttavia, deve essere compattato per adattarsi al nucleo della cellula, uno spazio circa 80 volte più piccolo di un granello di sabbia. Per raggiungere questo obiettivo, il DNA si ripiega e si avvolge ripetutamente, consentendo a regioni distanti lungo la sequenza lineare di entrare in stretto contatto fisico.

“Esaminando l’organizzazione del DNA nello spazio tridimensionale, abbiamo scoperto dei centri in cui più regioni genetiche che sembrano scollegate sono in realtà in grado di comunicare e lavorare insieme”, ha affermato il Dott. Apostolou.

In una persona sana, gli hub coordinano i normali processi fisiologici come lo sviluppo embrionale. Ma quando i ricercatori hanno analizzato le cellule di glioblastoma di diversi pazienti, hanno scoperto che i geni cancerogeni si raggruppavano e si coordinavano con altri geni il cui coinvolgimento nel glioblastoma non era noto.

“Questo studio dimostra che l’organizzazione tridimensionale del DNA all’interno delle cellule tumorali gioca un ruolo importante nel determinare il comportamento del cancro al cervello, a volte persino più delle mutazioni stesse“, ha affermato il Dott. Howard Fine, Professore di neurologia presso la Weill Cornell Medicine e Direttore del Brain Tumor Center presso il NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, che ha co-diretto lo studio.

Tra i primi autori dello studio figurano la Dott.ssa Sarah Breves, che lavora nel laboratorio del Dott. Apostolou ed è specializzanda in chirurgia presso il NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center e la Dott.ssa Dafne Campigli Di Giammartino presso l’Istituto Italiano di Tecnologia di Genova.

Hub genetici 3D: la forma detta la funzione

Nelle persone sane, le regioni di DNA coinvolte negli hub del glioblastoma sono solitamente silenti, il che significa che la cellula non utilizza i geni nelle loro vicinanze per produrre proteine ​​che influenzano il suo funzionamento. I ricercatori si sono chiesti cosa sarebbe successo alle cellule di glioblastoma se avessero silenziato un hub sospetto di cancro. Con il consenso dei pazienti sottoposti a trattamento presso il NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, hanno ottenuto le cellule da campioni tumorali per lo studio.

Quando hanno utilizzato uno strumento di editing genetico chiamato interferenza CRISPR per disattivare l’hub nelle cellule di glioblastoma in crescita in piastre di Petri, si è innescato un effetto domino. L’attività di molti geni connessi all’hub è diminuita, diversi geni tumorali sono stati interrotti e le cellule tumorali hanno ridotto la loro capacità di formare sfere simili a tumori. “Siamo stati in grado di alterare il programma oncogeno delle cellule di glioblastoma e la loro capacità di organizzarsi e formare qualcosa di simile al cancro in piastra”, ha affermato il Dott. Apostolou.

Non solo cancro al cervello

I risultati ottenuti nel glioblastoma hanno spinto i ricercatori a esaminare analisi precedentemente pubblicate su 16 diversi tipi di cancro. Hanno scoperto che questi hub 3D iperconnessi sembrano essere una caratteristica della maggior parte dei tumori, tra cui melanoma, tumore al polmone, alla prostata, all’utero e altri. Sebbene ogni tumore abbia un insieme unico di hub collegati, hanno anche scoperto hub condivisi tra più tipi di cancro.

Il team ha osservato che la maggior parte dei nuclei 3D non è causata da evidenti mutazioni genetiche come DNA rotto, amplificato o riarrangiato. Piuttosto, si formano spesso a causa di cambiamenti epigenetici, ovvero alterazioni nel modo in cui il DNA viene impacchettato e nel modo in cui i geni vengono controllati nella cellula. Ad esempio, il meccanismo proteico che si lega a specifiche sequenze di DNA e influenza l’attivazione o la disattivazione di un gene influenza la formazione dei nuclei 3D.

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“Identificando i principali centri di controllo in questa struttura tridimensionale, abbiamo scoperto nuovi potenziali bersagli per trattamenti futuri“, ha affermato il Dott. Fine, che è anche Direttore associato per la ricerca traslazionale presso il Sandra and Edward Meyer Cancer Center del Weill Cornell Medicine. “In seguito, esploreremo come si formano questi centri e se possiamo interromperli in modo sicuro per rallentare o arrestare la crescita tumorale. La nostra ricerca suggerisce che il target dell’organizzazione epigenetica e spaziale del genoma potrebbe integrare le terapie molecolari tradizionali“.

Riferimento: Molecular Cell