Immagine: Lori McMahon e Luke Stewart.
Le crisi epilettiche – inclusa l’epilessia – sono associate all’ipereccitabilità patologica nei neuroni del cervello. Purtroppo, ci sono limitati trattamenti disponibili che possono impedire questa ipereccitabilità. Tuttavia, gli studiosi dell’Università di Alabama a Birmingham hanno scoperto che inducendo un’alterazione biochimica nelle proteine del cervello tramite il supplemento dietetico chiamato glucosamina, si è rapidamente ridotta l’ipereccitabilità patologica nei modelli di topo.
Questi risultati rappresentano un target terapeutico potenzialmente nuovo per il trattamento dell’epilessia e mostrano la necessità di comprendere meglio la fisiologia sottostante i cambiamenti del circuito neurale che caratterizzano la malattia.
( Vedi anche: Svelato il mistero del rischio di morte improvvisa in alcune persone con epilessia).
Le attività delle proteine sono regolate strettamente e rapidamente in risposta alle mutevoli condizioni. Aggiunta o rimozione di un gruppo di fosforile alle proteine è un noto regolatore per molte proteine e si stima che le proteine umane possano avere ben 230.000 siti per la fosforilazione.
Una regolazione meno conosciuta deriva dall’aggiunta o dalla rimozione della N-acetilglucosamina alle proteine, di solito controllata dal glucosio, il carburante primario per i neuroni. Alcuni anni fa, il neuroscienziato Lori McMahon, Professore di biologia alla UAB, ha scoperto in collaborazione con John Chatham, Professore di patologia e un fisiologo cardiaco della UAB, che le cellule cerebrali avevano le più alte quantità di proteine con N-acetilglucosamina o O-GlcNAcylation, del corpo.
All’epoca, era poco conosciuto il modo in cui O-GlcNAcylation poteva influenzare la funzione del cervello, così McMahon e Chatham hanno iniziato a lavorare insieme. Nel 2014, McMahon e Chatham, in uno studio condotto da Erica Taylor e colleghi, hanno riferito che gli incrementi acuti della proteina O-GlcNAcylation hanno causato una depressione sinaptica a lungo termine, una riduzione della forza sinaptica neuronale, nell’ippocampo del cervello. Questa è stata la prima volta che i cambiamenti acuti nella O-GlcNAcylation delle proteine neuronali sono stati mostrati responsabili direttamente del cambiamento della funzione sinaptica.
Poiché l’eccitabilità neurale nell’ippocampo è una caratteristica fondamentale delle crisi epilettiche e dell’epilessia, i ricercatori hanno ipotizzato che un aumento sensibile della proteina O-GlcNAcilazione potrebbe spegnere l ‘ipereccitabilità patologica associata a questi disturbi cerebrali.
Così è stato, come riportato nell’articolo pubblicato nel Journal of Neuroscience. “Gli aumenti acuti della proteina O-GlcNAcylation attenuano l’attività epilettica nell’ippocampo”. Lo studio è stato condotto dal corrispondente autore McMahon e dal primo autore Luke Stewart, un dottorando biomedico.
“I nostri risultati supportano la conclusione che la proteina O-GlcNAcylation è un regolatore della eccitabilità neuronale e rappresenta un obiettivo promettente per ulteriori ricerche sulle terapie per il disturbo”, hanno scritto nella loro dichiarazione i ricercatori.
Dettagli della ricerca
Il glucosio, il principale combustibile dei neuroni, controlla anche i livelli di proteina O-GlcNAcylation sulle proteine. Tuttavia, elevati livelli di integratore alimentare glucosamina o un inibitore dell’enzima che rimuove O-GlcNAcylation, porta ad un rapido aumento dei livelli di O-GlcNAc.
Negli esperimenti con fette di cervello ippocampali di topo trattate per indurre una stabile e continua ipereccitabilità, i ricercatori della UAB hanno scoperto che un aumento acuto della proteina O-GlcNAcylation ha significativamente ridotto le esplosioni improvvise di attività elettrica nota come attività epilettica nell’area CA1 dell’ippocampo. Un aumento della proteina O-GlcNAcylation nelle cellule normali ha anche protetto contro una successiva ipereccitabilità indotta da farmaci.
Gli effetti sono stati osservati in fette di cervello trattate con glucosamina e un inibitore dell’enzima che rimuove i gruppi O-GlcNAc. I ricercatori hanno anche scoperto che il trattamento con solo glucosamina per un breve periodo di tempo di 10 minuti è stato in grado di limitare l’ipereccitabilità indotta da farmaci.
In comune con la depressione sinaptica a lungo termine provocata dall’aumento della O-GlcNAcylation, il dampening (spegnimento) dell’ipereccitabilità richiedeva la subunità GluA2 del recettore AMPA, che è un canale ionico responsabile della rapida trasmissione sinaptica nel cervello.
I ricercatori hanno anche scoperto che la spontanea esplosione di neuroni piramidali in un’altra regione dell’ ippocampo, l’ area CA3, è stata ridotta dall’aumento della O-GlcNAcylation in fette normali del cervello e in fette con ipereccitabilità indotta da farmaci. Questa riduzione nell’esplosione spontanea dei neuroni piramidali CA3 probabilmente contribuisce a diminuire l’ipereccitabilità nella zona CA1 poiché i neuroni CA3 eccitano direttamente quelli in CA1.
Simile ai risultati ottenuti sulle fette del cervello di topo, i topi che sono stati trattati per aumentare l’O-GlcNAcylation prima di ottenere ipereccitabilità farmaco-indotta, avevano meno picchi di attività del cervello associati con l’epilessia che sono chiamati picchi interictal ( picchi anomali). Diversi topi ipersensibili indotti da farmaci hanno avuto crisi convulsive durante gli esperimenti – questo si è verificato sia nei topi O-GlcNAcylation sia nei topi di controllo. L’attività cerebrale durante le crisi è risultata diversa tra questi due gruppi: la potenza delpicco dell’attività cerebrale per i topi con aumentata O-GlcNAcilazione si è verificata a una frequenza inferiore rispetto ai topi di controllo.
Fonte: UAB news
