Senescenza cellulare-immagine credit nih.gov
Con il progressivo invecchiamento della popolazione, il peso sui sistemi sociali, economici e sanitari continua ad aumentare, rendendo necessarie soluzioni sostenibili e durature. La senescenza cellulare è un processo biologico in cui le cellule entrano in uno stato di arresto stabile del ciclo cellulare che è stato implicato nella promozione dell’invecchiamento attraverso una vasta gamma di meccanismi ( Figura 1 ). Il fenomeno della senescenza cellulare è multiforme, con implicazioni sia benefiche che dannose per diversi processi fisiologici.
Da un lato, le cellule senescenti svolgono un ruolo cruciale nel guidare la rigenerazione tissutale e lo sviluppo embrionale secernendo fattori di crescita dei fibroblasti (FGF4 e FGF8) e metalloproteinasi della matrice 2 e 9 (MMP2 e MMP9), che contribuiscono a modellare la struttura e la funzione placentare. Inoltre, le cellule senescenti servono a limitare il danno tissutale sopprimendo l’eccessiva proliferazione cellulare e facilitando la guarigione delle ferite attraverso la secrezione del fattore di crescita derivato dalle piastrine-AA (PDGF-AA).
Una delle funzioni chiave della senescenza è la sua capacità di sopprimere la tumorigenesi. Le cellule senescenti ostacolano lo sviluppo del tumore inducendo l’arresto del ciclo cellulare in modo cellulo-autonomo attraverso la sovraregolazione di proteine regolatrici chiave come p53, p16 e p21, nonché promuovendo la senescenza nelle cellule vicine attraverso la secrezione di interleuchina-6 (IL-6) e interleuchina-8 (IL-8).
Al contrario, le cellule senescenti possono contribuire alla creazione di un microambiente proinfiammatorio e facilitare la progressione tumorale nei tessuti adiacenti attraverso il rilascio di vari componenti del fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Questo stato proinfiammatorio indotto dalle cellule senescenti è stato implicato nella patogenesi delle malattie legate all’età, con fattori SASP come IL-6, antagonista del recettore dell’IL-1 (IL-1RA), oncogene correlato alla crescita-α (GROα) e interferone-γ (IFNγ) che svolgono un ruolo chiave nella promozione dell’infiammazione cronica.
La disregolazione dell’architettura tissutale e la promozione dell’infiammazione e della tumorigenesi possono essere esacerbate dall’azione di fattori SASP come le MMP. Inoltre, l’aumento dell’espressione di proteine inibitrici del ciclo cellulare come p16 e p21 nelle cellule senescenti può portare a un’alterazione funzionale delle cellule staminali o progenitrici, compromettendo così il potenziale rigenerativo dei tessuti. Questa interruzione nell’apporto di nuove cellule dal tessuto può contribuire ulteriormente alle limitazioni nella rigenerazione tissutale associate alla senescenza cellulare.
In particolare, la risposta immunitaria indotta dal SASP ha un effetto protettivo e aiuta a reclutare cellule immunitarie capaci di eliminare le cellule senescenti e promuovere la riparazione dei tessuti. Tuttavia, con l’avanzare dell’età, il tasso di eliminazione delle cellule senescenti da parte delle cellule immunitarie diminuisce, portando al continuo accumulo di cellule senescenti. L’accumulo di cellule senescenti può facilmente portare all’invecchiamento e a malattie correlate all’età come malattie neurodegenerative, malattie cardiovascolari, artrite e persino alla formazione di tumori.
L’incidenza di queste condizioni patologiche aumenta esponenzialmente con l’età. Alcuni studi hanno dimostrato che l’eliminazione selettiva delle cellule senescenti può alleviare l’invecchiamento e le malattie correlate all’età, il che ha fortemente ispirato lo sviluppo di farmaci senolitici. Pertanto, le cellule senescenti rappresentano potenziali bersagli terapeutici e sono fondamentali per la ricerca attuale.
Studi hanno dimostrato che il blocco dei percorsi essenziali coinvolti nella sopravvivenza delle cellule tumorali può rappresentare una valida direzione di ricerca per la senoterapia. Ad esempio, la resistenza all’apoptosi è una caratteristica comune sia delle cellule tumorali che delle cellule staminali. Analizzando i dati proteomici e trascrittomici delle cellule senescenti e non senescenti, è possibile identificare i percorsi antiapoptotici associati alla senescenza (SAAP) e utilizzare siRNA mirati alle corrispondenti molecole antiapoptotiche per bloccare questi percorsi.
Inoltre, studi hanno dimostrato che l’uso di senolitici per colpire le SAAP può indurre l’apoptosi in alcune cellule senescenti, aprendo la strada allo sviluppo di inibitori di piccole molecole che prendono di mira i percorsi di sopravvivenza fondamentali nelle cellule senescenti.
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La senoterapia comprende sia agenti senolitici che senomorfici. I farmaci senolitici possono essere classificati principalmente in inibitori della tirosin chinasi (come il dasatinib), composti naturali (come la quercetina), fisetina, inibitori della famiglia Bcl-2 (come navitoclax, ABT-737, A1331852 e A1155463), panobinostat, modulatori di FOXO e inibitori di HSP90 (come il 17-DMAG). La terapia senomorfica interferisce con la natura proinfiammatoria delle cellule senescenti e normalizza i processi SASP nel microambiente senescente modulando diverse vie biochimiche.
I famosi farmaci anti-invecchiamento rapamicina e metformina appartengono a questa classe di farmaci.
Fonte: nih