Cancro ovarico-immagine: Ayokunnumi “Ayo” Ogunsanya, dottoranda nel gruppo di ricerca di Achuth Padmanabhan, è l’autrice principale di un nuovo studio che ha individuato un possibile nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento del cancro ovarico. (Marlayna Demond ’11/UMBC).
Il cancro ovarico viene spesso diagnosticato quando si è già diffuso ad altre parti del corpo, momento in cui il tasso di sopravvivenza a cinque anni è inferiore al 30%. A complicare ulteriormente il trattamento, le terapie standard causano danni considerevoli sia alle cellule sane che a quelle cancerose. Ma cosa succederebbe se il trattamento del cancro ovarico potesse colpire in modo più specifico le cellule cancerose, causando meno danni al resto del corpo?
Una nuova ricerca del laboratorio di Achuth Padmanabhan presso l’Università del Maryland, Baltimore County (UMBC) offre una speranza sotto forma di un potenziale bersaglio molecolare per nuovi farmaci antitumorali: un enzima chiamato USP15, di cui le cellule del cancro ovarico sembrano fare un uso più intenso rispetto alle cellule normali.
Lo studente di dottorato in scienze biologiche Ayokunnumi “Ayo” Ogunsanya ha guidato il lavoro, che ha incluso esperimenti su cellule e su topi. I risultati mostrano che l’abbassamento dei livelli di USP15 causa una costellazione di effetti che lo rendono un bersaglio primario per nuovi trattamenti: rallenta la crescita delle cellule tumorali, impedisce ai cromosomi nelle cellule tumorali di separarsi in modo pulito durante la divisione (portando a danni al DNA e morte cellulare), riduce la capacità delle cellule di migrare e invadere altri tessuti e le rende più sensibili ai comuni farmaci chemioterapici.
I risultati sono stati pubblicati il 17 settembre su Molecular Therapy Oncology,
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Una scoperta fortuita
Come gran parte della scienza, questa scoperta è iniziata per caso. Come ricercatore post-dottorato presso il Baylor College of Medicine, Padmanabhan stava studiando la proteina p53, che nella sua forma normale contribuisce a prevenire la formazione di tumori. Le mutazioni nel gene che codifica per la p53 si verificano in quasi tutti i casi della forma più comune e letale di cancro ovarico e sono frequenti in un’ampia gamma di tipi di cancro.
“In genere si presume che una mutazione interrompa la funzione di un soppressore tumorale“, afferma Padmanabhan, “un po’ come disattivare i freni naturali del corpo sulla progressione del cancro. Ma in realtà è peggio“, spiega. Due terzi delle mutazioni del gene p53 nel cancro ovarico trasformano la sua funzione frenante in un acceleratore bloccato: il p53 mutato favorisce la progressione del cancro e, inoltre, rimane nella cellula molto più a lungo del normale.
Approfondendo le indagini, Padmanabhan scoprì che era l‘enzima USP15 a stabilizzare una particolare variante mutante di p53, estendendone così l’effetto sulla progressione del cancro. La funzione di USP15 offrì un indizio sul perché: rimuove piccole “etichette” molecolari attaccate alle proteine che le contrassegnano per la degradazione. Pertanto, quando la sua presenza è elevata, un minor numero di proteine mutanti rimane contrassegnato per la distruzione. Quando Padmanabhan tornò all’UMBC come assistente Professore nel 2019, si propose di esplorare il ruolo più ampio che USP15 potesse svolgere.
Ogunsanya è entrata a far parte del laboratorio di Padmanabhan nel 2021 e ha fatto dello studio del ruolo di USP15 nel cancro ovarico il fulcro del suo dottorato di ricerca. “Sono molto entusiasta di questi risultati, poiché forniscono nuove informazioni su come USP15 contribuisce alla progressione del cancro ovarico”, afferma.
Rafforzare la storia
È importante sottolineare che la riduzione di USP15 ha reso le cellule tumorali più vulnerabili ai farmaci più comunemente utilizzati per il trattamento del cancro ovarico, ovvero Carboplatino e Paclitaxel e alla Doxorubicina, un farmaco particolarmente tossico impiegato per il trattamento di diversi tipi di cancro. Con una minore presenza di USP15, dosi inferiori di questi farmaci potrebbero ottenere lo stesso effetto terapeutico con una tossicità inferiore.
Tuttavia, giungere a queste conclusioni non è stato sempre semplice. “Alcuni dei nostri primi risultati non erano quelli che ci aspettavamo, quindi abbiamo ripetuto gli esperimenti e affrontato le questioni da diverse angolazioni”, afferma Ogunsanya. “Gli esperimenti aggiuntivi hanno rafforzato la nostra ipotesi e ci hanno dato maggiore fiducia nei risultati.”
Ad esempio, una molecola che di solito segue la crescita cellulare (indicando la progressione del cancro) è aumentata anziché diminuire in presenza di una ridotta quantità di USP15. Approfondendo le indagini, il team ha scoperto una diversa molecola associata alla divisione cellulare che invece è diminuita. Questa combinazione ha suggerito che, con una minore quantità di USP15, le cellule tumorali continuavano a crescere, ma faticavano a dividersi correttamente. Ciò ha portato alla scoperta che le cellule tumorali non riuscivano a separare correttamente i cromosomi duplicati durante la divisione cellulare.
Abstract grafico
Incentivare ulteriori ricerche
In futuro, il team di Padmanabhan intende approfondire ulteriormente le funzionalità di base di USP15, ponendo le basi per lo sviluppo di nuovi farmaci. Ad esempio, i ricercatori vogliono capire cosa controlla i livelli di USP15 nelle cellule tumorali e se l’inibizione dell’enzima possa anche rimodellare l’ambiente circostante del tumore.
Anche con queste informazioni, rimane la necessità di capire come ridurre in modo sicuro i livelli di USP15 nelle pazienti. “La buona notizia”, osserva Padmanabhan, “è che le molecole utilizzate per inibire l’USP15 negli esperimenti di laboratorio esistono già e potrebbero rappresentare un punto di partenza per lo sviluppo di farmaci per uso umano”.
“Spero”, afferma Padmanabhan, “che lavori come il nostro, che dimostrano il potenziale di USP15 come bersaglio terapeutico antitumorale, possano motivare le aziende farmaceutiche e altri gruppi di ricerca a perseguire lo sviluppo di inibitori di USP15 clinicamente applicabili.“