Come i neuroni promuovono la crescita del glioblastoma

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Immagine, Credit: Daniel Schroen/Cell Applications INC/Science Photo Library.

In un articolo pubblicato sulla rivista Nature, ricercatori e medici con sede a Heidelberg descrivono in che modo i neuroni nel cervello stabiliscono il contatto con il glioblastoma aggressivo e quindi promuovono la crescita tumorale.

Il nuovo meccanismo di attivazione del tumore fornisce i punti di partenza per studi clinici.

I neuroni si trasmettono reciprocamente i segnali tramite sinapsi, sottili proiezioni cellulari con terminali che contattano un altro neurone. Ricercatori e medici presso l’Ospedale Universitario di Heidelberg, la facoltà di medicina di Heidelberg e il German Cancer Research Center (DKFZ), hanno ora scoperto che i neuroni nel cervello formano questi tipi di contatti diretti cellula-cellula con cellule tumorali di glioblastomi aggressivi, trasmettendo così gli impulsi alle cellule tumorali. Il tumore beneficia di questo “input”: i segnali di attivazione sono probabilmente una forza trainante dietro la crescita del tumore e l’invasione del tessuto cerebrale sano da parte delle cellule tumorali, come hanno scoperto Frank Winkler, Thomas Kuner e i loro team usando speciali metodi di imaging.
Ma ci sono anche alcune buone notizie: alcune sostanze possono bloccare la trasmissione del segnale negli esperimenti sugli animali.
I risultati sono stati appena pubblicati online sulla rivista Nature.

Reti di neuroni e cellule tumorali

I glioblastomi invadono il cervello sano in uno schema diffuso come una rete fungina. Di conseguenza, non possono essere completamente rimossi dall’intervento chirurgico e sopravvivono anche alla chemioterapia intensiva e alla radioterapia.

I glioblastomi sono quindi tra i tumori più pericolosi nell’uomo; il tempo medio di sopravvivenza è di 15 mesi dopo la diagnosi iniziale.

Nel 2015, il team guidato da Frank Winkler, capo del gruppo di ricerca Neurooncologia sperimentale nell’unità di cooperazione clinica Neurooncology, ha scoperto una causa di questa resistenza al trattamento: le cellule del glioblastoma sono collegate tra loro attraverso sporgenze cellulari lunghe. Comunicano attraverso queste connessioni, si scambiano sostanze rilevanti per la loro sopravvivenza e quindi si proteggono dal danno correlato al trattamento. I risultati di questo studio aggiungono un ulteriore pezzo al puzzle alla nostra comprensione di questo tipo di cancro: “Le cellule tumorali non sono solo interconnesse nel cervello come i neuroni; ricevono anche segnali diretti da essi”, ha spiegato Winkler, il cui gruppo di ricerca è affiliato con l’Ospedale Universitario e la DKFZ.

I ricercatori hanno osservato la crescita dei glioblastomi umani che avevano trasferito nei topi e hanno studiato le colture cellulari con neuroni umani e cellule tumorali e campioni di tessuto da pazienti. Per fare ciò, hanno usato una vasta gamma di moderni metodi di microscopia, che forniscono immagini tridimensionali dettagliate delle connessioni – grandi solo micrometri – tra neuroni e cellule tumorali, oltre a mostrare la loro struttura molecolare e i segnali all’interno delle cellule.

Le registrazioni elettriche dalle cellule tumorali hanno rivelato correnti elettriche che si generano dalle connessioni sinaptiche, che costituiscono il punto di partenza per l’ulteriore elaborazione di questi segnali nelle cellule tumorali.

Siamo stati in grado di dimostrare che la trasmissione del segnale dai neuroni alle cellule tumorali in effetti funziona come stimolando le sinapsi tra i neuroni stessi”, ha aggiunto Thomas Kuner, Direttore del Dipartimento di Neuroanatomia funzionale presso l’l’Institute for Anatomy and Cell Biology, dove la sinaptica i collegamenti furono scoperti per la prima volta da Varun Venkataramani. Questo progetto è iniziato con un’osservazione nella ricerca di base. In stretta collaborazione con i nostri partner clinici, ha portato a nuove idee che consentiranno di sviluppare nuovi approcci terapeutici utilizzando la ricerca traslazionale mirata”.

Un meccanismo fatale, ma che apre nuove strade per il trattamento

Come esattamente l’attivazione della cellula tumorale alla fine porti ad un aumento della crescita tumorale e all’invasione di aree del cervello sane da parte delle cellule di glioma deve ancora essere chiarito. È chiaro, tuttavia, che questo meccanismo può essere bloccato negli animali. I possibili metodi includono una significativa riduzione dell’attività cerebrale (ad esempio in anestesia generale), interventi farmacologici che interrompono il legame dei neurotrasmettitori sul recettore AMPA o bloccano il recettore AMPA mediante ingegneria genetica.

In tutti questi casi, la diffusione del tumore è diventata più lenta negli esperimenti sugli animali.

“Questo meccanismo è quindi un approccio estremamente interessante per lo sviluppo di farmaci e per i futuri trattamenti farmacologici”, ha sottolineato il neurooncologo Winkler. “Sono già state approvate sostanze idonee che bloccano il recettore AMPA e sono utilizzate per trattare altre malattie neurologiche. Queste sostanze sono candidati promettenti per studi clinici”.

Vedi anche, Le cellule CAR-T utilizzate per colpire il glioblastoma.

“I nuovi risultati mostrano non solo ciò che rende i glioblastomi così aggressivi, ma anche il modo in cui potrebbero essere fermati. Questo è molto rilevante dal punto di vista traslazionale e apre la strada agli studi clinici “, ha commentato Wolfgang Wick, Direttore medico del Dipartimento di Neurologia all’Ospedale universitario di Heidelberg.

La rilevanza dei risultati di Heidelberg è stata confermata da un articolo dell’Università di Stanford, California, USA: Michelle Monje e il suo team di ricerca hanno anche trovato connessioni sinaptiche tra neuroni e cellule tumorali in tumori cerebrali pediatrici attualmente non trattabili e hanno anche osservato gli effetti del trattamento riportati dai ricercatori con sede a Heidelberg.

Entrambi i lavori vengono pubblicati contemporaneamente su Nature.

Fonte, Nature


 


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