Cancro al seno-immagine: l‘analisi HAP1 SGE rivela varianti LoF in BRCA1. Fonte: Nature Genetics
I ricercatori del Francis Crick Institute hanno analizzato migliaia di possibili mutazioni del gene BRCA1 nelle cellule della ghiandola mammaria per individuare quali varianti genetiche conferiscono un alto rischio di sviluppare il cancro al seno. Ricerche come questa potrebbero migliorare in futuro l’interpretazione dei risultati genetici.
Le mutazioni del gene BRCA1, che normalmente contribuisce a riparare il DNA danneggiato, possono aumentare il rischio di cancro al seno e alle ovaie. Nonostante sia uno dei geni di rischio tumorale più noti e studiati, per alcune mutazioni del BRCA1 mancano prove chiare sulla loro rilevanza ai fini del rischio di cancro.
Greg Findlay, che dirige il Laboratorio di Funzione del Genoma al Crick Institute, ha sviluppato un metodo chiamato editing genomico a saturazione, in cui le varianti di un gene vengono introdotte una alla volta nelle cellule in una piastra di coltura per capire come ciascuna variante influisce sulla funzione del gene.
In una ricerca pubblicata su Nature Genetics, Findlay e Phoebe Dace, ex dottoranda del laboratorio, hanno utilizzato la modifica genomica a saturazione per testare le varianti del gene BRCA1. Dace ha inizialmente modificato oltre 4.000 varianti del BRCA1 in un tipo di cellula di laboratorio ampiamente utilizzato, le cellule HAP1, per vedere quali varianti influenzassero la crescita cellulare. Ha identificato 538 varianti che hanno un impatto sulla funzione genica attraverso le interazioni del BRCA1 con altre proteine chiave per la riparazione del DNA, ma anche attraverso il modo in cui il gene viene espresso per produrre la sua proteina.
Poiché gli effetti delle varianti genetiche possono dipendere dal contesto biologico, il team ha voluto verificare se gli stessi schemi si riscontrassero anche in cellule più rilevanti per il cancro al seno, ovvero le cellule epiteliali mammarie umane.
Migliorare l’interpretazione
I ricercatori hanno osservato che alcune varianti che avevano un effetto dannoso nelle cellule HAP1 avevano un effetto molto minore nelle cellule mammarie, suggerendo che le conseguenze di una variante BRCA1 possono dipendere dal tipo di cellula in cui viene espressa.
Questo dato si è rivelato estremamente utile per interpretare il rischio associato a una variante: le mutazioni che risultavano dannose nella linea cellulare standard, ma non nelle cellule mammarie, erano associate a un rischio inferiore di cancro al seno rispetto alle varianti che avevano effetti significativi in entrambi i tipi cellulari.
Questi risultati suggeriscono che le cellule mammarie possono attenuare alcuni danni funzionali del gene BRCA1. Le mutazioni che colpiscono selettivamente le cellule HAP1 sembrano quindi essere associate a un rischio intermedio di cancro. Finora, identificare tali mutazioni non è stato facile, poiché i loro effetti non sono così evidenti come quelli che influenzano la funzione di più tipi cellulari.
Al contrario, il team ha dimostrato che le varianti dannose per entrambi i tipi di cellule sono associate a un rischio maggiore di cancro al seno. Questo perché hanno un impatto più grave sulla capacità di BRCA1 di riparare il DNA.
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Findlay ritiene che un giorno i medici potrebbero andare oltre una semplice diagnosi di “rischio” o “nessun rischio” quando comunicano ai pazienti la presenza di mutazioni in geni come il BRCA1.
Ha affermato: “Si può dire alle persone di avere una mutazione nel gene BRCA1, ma che il suo significato è sconosciuto. Questo le lascia all’oscuro del loro rischio di sviluppare un tumore. Il nostro lavoro suggerisce che, idealmente, si potrebbe fornire alle persone una stima precisa del rischio, che non solo dia all’individuo un’idea più chiara del suo rischio effettivo, ma aiuti anche i medici a decidere quali monitoraggi o interventi sarebbero più appropriati da offrire”.
Dace ha affermato: “Questa è stata la prima volta che qualcuno ha confrontato gli effetti di migliaia di varianti genetiche introdotte in un gene tra diversi tipi di cellule. Non ci aspettavamo di riscontrare differenze così marcate. Questo studio suggerisce l’importanza di indagare come le varianti di un determinato gene funzionino nei tipi di cellule più rilevanti per una specifica malattia, consentendo ai ricercatori di generare set di dati che potrebbero in definitiva contribuire a rendere più precisa la valutazione del rischio genetico”.
Fonte: Nature Genetics