Una molecola di origine vegetale scoperta di recente interrompe un enzima fondamentale per la lotta contro il cancro in un modo non convenzionale.
Scienziati alla ricerca di nuovi modi per affrontare i tumori al seno difficili da curare si sono rivolti a una fonte inaspettata: la Munronia henryi, una pianta nota per la produzione di limonoidi, una famiglia di composti naturali complessi che le piante utilizzano spesso per la difesa chimica.
In Acta Pharmaceutica Sinica B, il team riferisce di aver isolato da questa specie due limonoidi di tipo prieurianina precedentemente sconosciuti. Uno si è distinto immediatamente. Lo hanno chiamato DHL-11 e ha mostrato una forte attività contro il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), il sottotipo associato ai peggiori esiti e al minor numero di opzioni terapeutiche mirate.
Effetti generali sul comportamento delle cellule cancerose
Nei test cellulari, DHL-11 ha colpito contemporaneamente diversi tratti distintivi del cancro. Ha rallentato la crescita delle cellule tumorali trivalenti, ridotto la loro capacità di migrare e spinto le cellule all’arresto in fase G2/M prima di innescare l’apoptosi. Allo stesso tempo, le cellule trattate hanno accumulato più specie reattive dell’ossigeno (ROS) e hanno mostrato un aumento del danno al DNA, una combinazione che può sopraffare la capacità di una cellula tumorale di sopravvivere e ripararsi.
L’aspetto più intrigante è stato il modo in cui DHL-11 ha ottenuto questi effetti. Invece di bloccare semplicemente il sito attivo di un enzima, il composto si è agganciato a una tasca non catalitica su IMPDH2 e ha interferito con la collaborazione tra IMPDH2 e FANCI. Questa interruzione ha innescato la degradazione della proteina IMPDH2 stessa. Con meno IMPDH2 disponibile, la produzione di guanina è diminuita, i ROS sono aumentati ulteriormente e il danno al DNA è aumentato, creando una cascata che aiuta a spiegare l’impatto multiforme del composto sulle cellule TNBC.
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Validazione nei modelli avanzati
I risultati si sono dimostrati validi anche in modelli più realistici. DHL-11 ha soppresso significativamente la crescita di organoidi derivati da pazienti affette da cancro al seno con elevata espressione di IMPDH2, un dettaglio importante perché gli organoidi spesso preservano caratteristiche di tumori reali che le semplici colture cellulari non riescono a cogliere. Negli esperimenti sugli animali, il composto ha ridotto sia la crescita tumorale che le metastasi negli xenotrapianti di TNBC, con profili di biosicurezza favorevoli.
Lo studio posiziona DHL-11 come un nuovo promettente candidato per una terapia mirata: un nuovo degradatore di IMPDH2 che potrebbe essere particolarmente rilevante per il tumore al seno triplo negativo (TNBC).
Riferimento: Acta Pharmaceutica Sinica B