Cancro ai polmoni: immagine: (Archivio fotografico scientifico – Moredun Animal Health Ltd/Brand X Pictures/Getty Images)
Quando le cellule tumorali imparano a sopravvivere a un farmaco progettato per eliminarle, a cosa ci si può rivolgere? Un nuovo studio indica una possibilità inaspettata: un farmaco usato per curare i vermi parassiti.
I ricercatori hanno combinato un farmaco vermifugo con un farmaco mirato contro il cancro ai polmoni. Negli esperimenti di laboratorio, la combinazione ha ridotto la vitalità delle cellule tumorali resistenti. Nei topi, i tumori hanno impiegato più tempo a raddoppiare di dimensioni con la combinazione rispetto a ciascun farmaco somministrato singolarmente.
Si è concentrato su un modello di carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione del gene EGFR, che aveva sviluppato resistenza al Gefitinib.
L’EGFR è una proteina che contribuisce a trasmettere i segnali che inducono le cellule a crescere. Alcune alterazioni genetiche possono mantenere attivi questi segnali, favorendo la moltiplicazione delle cellule tumorali. Il Gefitinib blocca questa proteina, ma le cellule resistenti possono trovare il modo di continuare a proliferare.
Il Mebendazolo interferisce con minuscole strutture all’interno delle cellule che contribuiscono a organizzare la divisione cellulare e il trasporto dei materiali. Queste strutture supportano processi essenziali da cui dipendono le cellule in moltiplicazione.
“La nostra idea era quella di attaccare il cancro da due direzioni contemporaneamente”, ha detto Satyam. “Il Gefitinib blocca il segnale di crescita, mentre il mebendazolo altera i meccanismi interni della cellula e aumenta lo stress associato alla replicazione del DNA”.
Ogni cellula in divisione deve copiare il proprio DNA. Il ragionamento del team era che interrompere sia la segnalazione della crescita che i meccanismi interni potrebbe rendere più difficile per le cellule resistenti far fronte alla continua moltiplicazione.
Innanzitutto, hanno testato i farmaci su cellule tumorali polmonari umane resistenti. Dopo 72 ore, la vitalità cellulare con il solo Gefitinib si è mantenuta intorno al 93% del livello del gruppo di controllo non trattato. Una bassa concentrazione di Mebendazolo da solo l’ha ridotta a circa l’80%.
Una concentrazione cinque volte superiore di Mebendazolo, somministrato da solo, ha ulteriormente ridotto la vitalità cellulare, portandola a circa il 30%. Secondo lo studio, la combinazione con la concentrazione più bassa di Mebendazolo ha prodotto una riduzione paragonabile a quella ottenuta con la sola concentrazione più alta.
Negli esperimenti cellulari, i test hanno anche rilevato danni al DNA, tra cui rotture in uno o entrambi i filamenti. I ricercatori interpretano i risultati come coerenti con l’aumento dello stress associato alla replicazione del DNA.
In uno studio di 40 giorni con otto topi per gruppo di trattamento, il tempo mediano necessario affinché i tumori raddoppiassero di dimensioni era di 6,2 giorni senza trattamento. Il Mebendazolo da solo lo ha esteso a 10,3 giorni, mentre il Gefitinib da solo lo ha esteso a 15,5 giorni. Con entrambi i farmaci, il tempo di raddoppio ha raggiunto i 25 giorni.
I ricercatori non sono ancora in grado di stabilire se il Mebendazolo inverta la resistenza al Gefitinib o se, al contrario, provochi danni che rendano le cellule resistenti meno capaci di sopravvivere. Non hanno quantificato formalmente la sinergia tra i farmaci né hanno monitorato direttamente il meccanismo di replicazione del DNA che ha causato il malfunzionamento.
“I nostri risultati suggeriscono che la combinazione non si limita ad aggiungere un’ulteriore fonte di danno, ma non possiamo ancora affermare con certezza che ripristini completamente la sensibilità al gefitinib“, ha dichiarato Satyam.
Un altro ostacolo è rappresentato dalla necessità di somministrare una quantità sufficiente di farmaco a un tumore umano. L’assorbimento del Mebendazolo dopo l’ingestione può variare, pertanto sono necessarie ulteriori ricerche per determinare l’esposizione efficace al farmaco e il dosaggio ottimale.
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Nei topi non si è osservata una perdita di peso corporeo prolungata, ma questo da solo non è sufficiente a stabilire la sicurezza del farmaco. Ulteriori esperimenti dovranno esaminare gli effetti su organi e tessuti sani, l’uso prolungato e le interazioni tra i farmaci.
Ulteriori linee cellulari resistenti e modelli tumorali derivati da pazienti sono priorità di ricerca. Satyam ha affermato che la resistenza all’Osimertinib, un trattamento più recente mirato all’EGFR, è una questione importante per la ricerca futura.
“Siamo incoraggiati dai risultati, ma prima di trarre conclusioni sul suo potenziale clinico, sono necessarie ulteriori validazioni precliniche e un’attenta valutazione dell’esposizione al farmaco e della sua sicurezza”, ha affermato Satyam.
La ricerca è stata pubblicata su PLOS ONE.
Fonte: PLOS ONE