Perché Epstein-Barr è il “virus di tutto”

Epstein-Barr: illustrazione di Marta Spendowska.

Praticamente tutti noi siamo stati infettati dal virus Epstein-Barr, ma alcuni sfortunati sviluppano una malattia permanente.

Quando Rae Mainwaring aveva 13 anni, si ammalò di una strana malattia. Ricorda di essersi sentita “malissimo” e di aver provato una stanchezza debilitante. “Ricordo che era difficile capire di cosa si trattasse“, dice. “Sembrava una bruttissima influenza, ma non migliorava mai“. Perse sei mesi di scuola a Birmingham, in Inghilterra e frequentò le lezioni a tempo parziale per altri sei mesi.

Dopo alcune settimane, il medico di Mainwaring le diagnosticò la mononucleosi infettiva, o mono. Si tratta di una malattia che colpisce più comunemente adolescenti e giovani adulti ed è nota come “malattia del bacio” perché si diffonde attraverso la saliva. I sintomi tipici includono febbre alta, mal di gola e linfonodi ingrossati. Per Mainwaring, l’isolamento fu insopportabile. “All’inizio degli anni ’90, era difficile rimanere in contatto con le persone se non si andava a scuola”, racconta.

Una volta attenuata la stanchezza che l’aveva afflitta per un anno, Mainwaring riprese la sua vita e andò all’università. Quasi dieci anni dopo, però, iniziò ad avvertire intorpidimento al viso. Il suo medico disse che probabilmente si trattava di un’emicrania, ma che avrebbe dovuto comunque sottoporsi a una risonanza magnetica. In attesa dei risultati, Mainwaring si laureò, si trasferì, trovò lavoro come costumista a teatro e si dimenticò della risonanza magnetica. Lavorò sodo e si divertì altrettanto.

Quando tornò dal medico, Mainwaring, che all’epoca aveva 24 anni, scoprì di aver perso i risultati della risonanza magnetica perché erano stati spediti al suo vecchio indirizzo. La scansione cerebrale rivelò che era affetta da sclerosi multipla, una malattia neurodegenerativa in cui il sistema immunitario attacca le guaine mieliniche protettive che avvolgono i neuroni. A seconda delle parti del sistema nervoso colpite, i pazienti possono manifestare una serie di sintomi, da intorpidimento e affaticamento a spasmi muscolari, difficoltà a camminare, problemi di memoria e perdita della vista.

Scoprire di essere gravemente malata, proprio quando la sua vita stava decollando, è stato un duro colpo. “All’improvviso ti ritrovi a dover dormire tutto il tempo, a dover dire di no agli amici e a dover rinunciare a tante cose, e a dover prendere le distanze dal mondo”, racconta Mainwaring. Le ha ricordato la mononucleosi.

Quella sensazione non era casuale. Gli scienziati ora sanno che la mononucleosi di Mainwaring e la sclerosi multipla sono entrambe causate dallo stesso agente infettivo: il virus di Epstein-Barr. Questo agente patogeno è anche collegato a malattie autoimmuni come il lupus e la sindrome di Sjögren. Causa inoltre circa il 2% di tutti i tumori a livello globale, con quasi 360.000 nuovi casi e fino a 210.000 decessi all’anno. Vi sono anche sempre più prove che l’EBV rimanga latente e si riattivi in ​​alcuni pazienti con COVID lungo, contribuendo alla comparsa dei loro sintomi.

Ma la cosa più strana di questo virus è questa: circa il 95% di noi ne è infetto. Nella maggior parte delle persone non causa mai malattie, ma in altre sconvolge la vita. Non esistono antivirali o vaccini approvati per l’EBV, sebbene alcune aziende stiano attualmente testando dei candidati. E poiché l’EBV è un maestro nell’ingannare il sistema immunitario, è difficile eradicarlo dall’organismo.

“L’EBV si è evoluto per eludere e sfuggire al sistema immunitario in ogni occasione, perché è così che sopravvive“, afferma il reumatologo William Robinson dell’Università di Stanford.

Robinson è uno dei tanti scienziati che lavorano per capire come funziona il virus. La sua ricerca, e quella di altri scienziati, ha rivelato che l’EBV infetta cellule immunitarie chiave per riprogrammare il sistema immunitario a proprio vantaggio. Ci sono anche prove che il virus può imitare alcune proteine ​​del nostro corpo, portando ad attacchi del sistema immunitario contro le cellule sane che esprimono quelle proteine.

Comprendere come funziona l’EBV “potrebbe offrire una reale speranza per il trattamento e la prevenzione futuri”, afferma Catherine Godbold, responsabile senior della comunicazione della ricerca presso la MS Society nel Regno Unito. “È entusiasmante vedere lo slancio che sta prendendo la ricerca sull’EBV e non vediamo l’ora di scoprire dove ci porterà”.

Scoperte accidentali

Come molte cose in ambito scientifico, la nostra conoscenza del virus di Epstein-Barr (EBV) è frutto di una serie di coincidenze. Nel 1964, i patologi Michael Anthony Epstein e Bert Achong, insieme alla virologa Yvonne Barr, stavano cercando di capire perché un tumore pediatrico chiamato linfoma di Burkitt fosse così aggressivo. In cellule coltivate a partire da campioni prelevati da bambini ugandesi affetti da questo tumore, individuarono particelle di un virus, presto soprannominato Epstein-Barr. Si trattava del primo virus cancerogeno, o oncogeno, di cui si abbia notizia.

Quattro anni dopo, un altro gruppo di scienziati dell’Università della Pennsylvania ha collegato l’EBV alla mononucleosi infettiva dopo che la tecnica di laboratorio Elaine Hutkin si era ammalata di questa malattia.

I virologi del laboratorio, guidati da Gertrude e Werner Henle, volevano capire come si trasmettesse il virus e quali effetti avesse sulle cellule umane. Hanno quindi messo dei globuli bianchi, chiamati linfociti, che combattono le infezioni, in piastre contenenti EBV e hanno registrato se le cellule sopravvivevano o morivano. Molte di queste cellule provenivano da Hutkin. Prima della malattia, nessuno dei suoi linfociti era sopravvissuto. Ma dopo l’infezione, si sono moltiplicati in presenza di EBV e il suo sangue conteneva anticorpi contro il virus.

Incuriositi, i coniugi Henle hanno eseguito test simili, confrontando i risultati prima e dopo il trattamento, con linfociti prelevati da altri individui affetti da mononucleosi, dimostrando che l’EBV è il principale agente infettivo responsabile della malattia.

Così, nel giro di un decennio, si è scoperto che l‘EBV causava sia un cancro aggressivo che un’infezione debilitante.

L’EBV è un tipo di herpesvirus che si replica inserendo il proprio DNA nei nuclei delle cellule infette. Nove herpesvirus infettano gli esseri umani, tra cui i virus responsabili dell’herpes orale e genitale e il virus varicella-zoster, che causa la varicella e l’herpes zoster. Come altri herpesvirus, l’EBV si lega al nostro organismo per tutta la vita.

Una volta entrato nella bocca attraverso la saliva, il virus di Epstein-Barr (EBV) infetta le cellule che rivestono la parte posteriore della gola. Da lì, si diffonde ai globuli bianchi, mostrando una preferenza per un particolare sottotipo: i linfociti B, che aiutano l’organismo a riconoscere i nuovi agenti patogeni. Utilizzando una proteina chiamata EBNA1, il DNA virale si lega ai cromosomi dei linfociti B. Quando la cellula ospite si divide, produce anche copie del DNA virale, consentendo al virus di diffondersi lentamente.

Il virus di Epstein-Barr (EBV) può rimanere latente nelle nostre cellule B per anni, ma non è completamente inattivo. “Modifica i percorsi cellulari, causando una sopravvivenza prolungata della cellula”, afferma Blossom Damania, oncologa virale dell’Università del North Carolina a Chapel Hill. Inoltre, provoca una moltiplicazione cellulare eccessiva, che può portare allo sviluppo del cancro.

Il team di Damania sta lavorando allo sviluppo di uno steroide chiamato Withaferina A, in grado di uccidere i linfomi non Hodgkin associati al virus di Epstein-Barr (EBV) in laboratorio. L’obiettivo finale del team è verificare se lo steroide possa essere utilizzato sugli esseri umani quando le terapie chemioterapiche e immunoterapie tradizionali falliscono.

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Impatti a lungo termine

Il legame con il cancro potrebbe non essere più un mistero, ma la connessione con la sclerosi multipla è tutta un’altra storia.

È un enigma che Alberto Ascherio, epidemiologo dell’Università di Harvard, ha cercato di risolvere per 30 anni. Alcuni dei suoi primi studi hanno individuato fattori di rischio per la sclerosi multipla, come il fumo. Ma la sua ossessione era trovare la causa principale della malattia.

Fin dall’inizio, Ascherio sospettò il virus di Epstein-Barr (EBV). Sapeva che la mononucleosi è causata dall’EBV e che le persone che l’hanno contratto, come Mainwaring, corrono un rischio maggiore di sviluppare la sclerosi multipla. Sapeva anche che le persone che non hanno mai contratto l’EBV sembrano avere un basso rischio di sclerosi multipla. Ma ha trascorso 20 anni a lottare per fornire prove definitive.

Il problema nel dimostrare la relazione tra EBV e SM è al tempo stesso semplice ed enorme: l’EBV è semplicemente troppo diffuso. Secondo Ascherio, entro i 20 anni la maggior parte delle persone è già stata infettata dal virus. Circa il 95% degli adulti possiede anticorpi contro l’EBV, anche se non ha mai manifestato sintomi. E mentre l’EBV è onnipresente, la SM è molto meno comune. Si stima che la prevalenza globale sia dello 0,024%, ovvero circa una persona su 4.200.

“Tutti nel settore dicevano: ‘Ma dai, non è possibile. Tutti hanno l’EBV. Come potrebbe causare una malattia autoimmune?‘”, racconta Robinson.

Dimostrare tale legame richiederebbe uno studio davvero imponente, con un numero sufficiente di persone che non abbiano mai contratto l’EBV, ma anche con un numero sufficiente di persone a cui sia stata diagnosticata la SM.

Ascherio e i suoi colleghi sono finalmente riusciti nell’impresa nel 2022, utilizzando campioni prelevati da membri delle forze armate statunitensi, che sottopongono regolarmente le proprie truppe a screening per l’HIV. I campioni di sangue di oltre 10 milioni di militari in servizio attivo tra il 1993 e il 2013 hanno rivelato che il 5,3% risultava negativo al virus di Epstein-Barr (EBV) al primo test.

Quando i ricercatori hanno esaminato gli 801 campioni di persone a cui era stata diagnosticata la sclerosi multipla, hanno scoperto che tutti tranne uno presentavano anticorpi contro l’EBV. Rispetto alla popolazione non infetta, ciò significava che l’EBV aumentava il rischio di sclerosi multipla di 32 volte. “Questo ha dimostrato chiaramente che, prevenendo l’infezione virale, si può prevenire la malattia”, afferma Ascherio.

Attaccare il cervello

Nonostante le nostre conoscenze sull’EBV siano in continua evoluzione, un grande mistero rimane irrisolto. Com’è possibile che lo stesso virus non causi sintomi nella maggior parte delle persone, ma infezioni debilitanti in alcune e tumori o malattie autoimmuni in altre?

“La risposta non risiede nel virus, ma nel nostro sistema immunitario”, afferma Ascherio. “La risposta immunitaria al virus è ciò che determina se si contrae la malattia o meno.”

Esistono due ipotesi principali su come questo processo si svolga, ed entrambe si basano sulla tendenza dell’EBV a infettare le cellule B.

Marta Spendowska

Una possibilità è che l’EBV imiti altre proteine ​​presenti nel corpo umano, creando le condizioni per un caso immunologico di errata identificazione. Robinson e il suo team lo hanno scoperto, ancora una volta, per caso.

Dieci anni fa, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Robinson stava studiando gli anticorpi presenti nel sangue di persone affette da sclerosi multipla, cercando di capire a quali proteine ​​si legassero erroneamente. Poiché la sclerosi multipla è una malattia neurologica, il ricercatore ipotizzava che gli anticorpi si sarebbero legati alle proteine ​​del cervello. Niente da fare. Ma quando il ricercatore espose gli anticorpi a una serie di virus, questi si legarono all’EBV.

“Ci ha colpito in pieno. È stata una scoperta davvero sconvolgente”, afferma Robinson. Entro il 2022, il team aveva dimostrato che la proteina EBNA1, che il virus usa per agganciarsi ai cromosomi delle cellule B, è eccezionalmente simile nella struttura a una proteina umana chiamata molecola di adesione cellulare gliale, che aiuta alcune cellule del fegato e del cervello ad aderire e comunicare tra loro.

Questo mimetismo molecolare potrebbe contribuire a spiegare perché l’EBV causa la sclerosi multipla. Se le proteine ​​dell’EBV assomigliano a quelle presenti nel cervello umano, il sistema immunitario potrebbe scambiare le proteine ​​cerebrali per quelle virali e scatenare un attacco.

Da allora, i ricercatori hanno scoperto che EBNA1 mima due proteine ​​cerebrali: l’anoctamina-2, coinvolta nella segnalazione cellulare e l’alfa-B cristallina, una proteina di riparazione. Nel 2025, il team di Robinson ha scoperto che, rispetto agli individui sani, i pazienti con SM mostrano risposte anticorpali più forti a tutte queste proteine, suggerendo che il loro sistema immunitario stia attaccando le cellule cerebrali sane che le esprimono. Ulteriori studi suggeriscono che EBNA1 può essere trovato nelle cellule B, nei neuroni e nelle cellule gliali dei pazienti con SM, indicando che l’EBV infetta tutte queste cellule.

Un’altra possibilità è che le cellule B infette siano le responsabili. Ognuno di noi possiede milioni di cellule B, alcune delle quali autoreattive, ovvero predisposte ad attaccare i propri tessuti. Nelle persone sane, le cellule B autoreattive sono soppresse e innocue. Tuttavia, il team di Robinson ha scoperto che quando il virus di Epstein-Barr (EBV) infetta questo sottogruppo di cellule B, le fa attaccare l’organismo.

In uno studio non ancora sottoposto a revisione paritaria, pubblicato a febbraio, il team di Robinson ha riscontrato la presenza del virus di Epstein-Barr (EBV) nelle cellule B del sangue e del liquido cerebrospinale di persone affette da sclerosi multipla. Una volta infettate, le cellule B hanno iniziato a comportarsi in modo diverso. Questi “comandanti” del sistema immunitario, come li definisce Robinson, hanno iniziato ad attivare altri globuli bianchi, comprese le cellule T. Le cellule T sono le “truppe di terra” che alla fine attaccano il sistema nervoso centrale.

In un articolo pubblicato a luglio su Science Translational Medicine, i ricercatori affiliati allo studio militare statunitense hanno identificato specifici sottogruppi di “truppe di terra” che probabilmente sferrano questo attacco.

“È davvero positivo poter ora comprendere meglio i meccanismi alla base di come l’EBV probabilmente causi la sclerosi multipla“, afferma Kjetil Bjornevik, epidemiologo dell’Università di Harvard e coautore dello studio. Bjornevik si augura che questi risultati rappresentino un passo nella giusta direzione per trovare nuove terapie per i pazienti affetti da sclerosi multipla e per coloro che sono maggiormente a rischio di sviluppare la malattia.

La genetica può aiutare a determinare chi è maggiormente a rischio. In un altro studio, i ricercatori hanno analizzato le cartelle cliniche e i genomi di oltre 735.000 persone negli Stati Uniti e nel Regno Unito. Alcuni individui presentavano livelli elevati di DNA del virus di Epstein-Barr (EBV) nel sangue, a indicare che il loro sistema immunitario non era riuscito a eliminare il virus. Il team ha quindi identificato 22 regioni del genoma molte delle quali contenenti geni correlati al sistema immunitario, associate a questi livelli più elevati.

In un altro studio, non ancora sottoposto a revisione paritaria, gli scienziati hanno ampliato a 39 il numero di regioni del genoma umano associate a una grave infezione da EBV e al rischio di sclerosi multipla. Tale studio ha anche rilevato che le cellule B infettate da EBV si comportavano in modo anomalo, sovraesprimendo geni noti per essere associati a un rischio maggiore di sclerosi multipla. Le cellule B infettate avevano inoltre attivato vie di segnalazione che attivano le cellule T, le “truppe di terra” che scatenano la sclerosi multipla entrando nel cervello e attaccando i neuroni.

“Sebbene i dettagli dei meccanismi debbano ancora essere chiariti, il quadro generale si sta delineando con sempre maggiore chiarezza. Per le persone il cui sistema immunitario non è in grado di gestire l’EBV, il virus “ha campo libero” “, afferma Robinson. “Può riattivarsi a piacimento e non è completamente sotto controllo”. La riattivazione dell’EBV potrebbe contribuire a spiegare perché persone come Mainwaring sperimentano cambiamenti imprevedibili nei loro sintomi di sclerosi multipla.

Ci sono ancora molti aspetti da chiarire riguardo al legame tra EBV e SM, ma Ascherio afferma che il virus è la causa principale della malattia. “Alcune persone sono ancora perplesse dal fatto che la maggior parte delle persone infette da EBV non sviluppi la SM“, afferma. “Io sono perplesso dal fatto che siano perplesse”.

Reagire

Nonostante tutto ciò che la scienza ha appreso sull’EBV, nessuno è ancora riuscito a trovare un modo efficace per combattere il virus, afferma Robinson. Alcuni farmaci antivirali, ad esempio, mostrano una lieve attività contro l’EBV, ma nessuno è efficace. E non esiste un vaccino approvato.

Alcuni dei trattamenti più efficaci per la sclerosi multipla attualmente disponibili sul mercato sono gli anticorpi monoclonali che prendono di mira specifiche molecole presenti nelle cellule B. Possono ridurre il tasso di ricadute e rallentare la progressione della disabilità, ma non agiscono sul virus di Epstein-Barr (EBV) che è alla base della malattia.

Sul fronte antivirale, un’opzione promettente è il tenofovir alafenamide fumarato, utilizzato per impedire la replicazione dell’HIV e la conseguente infezione. Gli studi suggeriscono che il farmaco possa avere lo stesso effetto sull’EBV. Ascherio è coinvolto in uno studio clinico randomizzato e controllato per valutare se il farmaco sia in grado di controllare l’EBV in persone affette da una forma di sclerosi multipla caratterizzata da periodi di riacutizzazione e remissione. Lo definisce “l’antivirale più promettente” fino ad oggi, soprattutto perché è già noto per la sua sicurezza.

Sul fronte dei vaccini, ci sono alcuni candidati, ma anche molti tentativi falliti. Un vaccino promettente, denominato gp350 ricombinante, è arrivato alla fase di sperimentazione clinica negli anni 2000. Sebbene riducesse il rischio di mononucleosi, non è stato in grado di prevenire l’infezione.

Uno dei principali problemi per chi sviluppa i vaccini è che l’EBV è relativamente complesso rispetto ad altri virus. Contiene circa 100 geni, mentre il SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID-19, ne contiene solo 11. Il virus dell’influenza A, invece, ne ha otto. L’ampio corredo genetico dell’EBV permette al virus di produrre molteplici proteine ​​per entrare nelle cellule umane. Bloccarne solo una non è sufficiente, afferma Damania.

Ecco perché le aziende produttrici di vaccini stanno prendendo di mira contemporaneamente diverse proteine ​​dell’EBV. L’azienda farmaceutica Moderna, ad esempio, ha due vaccini candidati contro l’EBV in fase di sviluppo. Uno è un vaccino profilattico, che mira a ridurre i casi di mononucleosi e forse a prevenire l’infezione da EBV. Prende di mira cinque proteine ​​dell’EBV, con l’obiettivo di impedire al virus di infettare le cellule che rivestono le vie respiratorie, ovvero i linfociti B.

“Se si previene l’infezione da EBV, allora tutte le malattie correlate all’EBV scompaiono”, afferma Ascherio. “Questo è il Santo Graal.”

L’altro è un vaccino terapeutico che agisce su ulteriori proteine ​​dell’EBV. Viene somministrato dopo l’infezione, nella speranza di ridurre il rischio di sviluppare la sclerosi multipla.

Sono in corso studi clinici su entrambi gli approcci. Si prevede che le sperimentazioni per testare la sicurezza e l’efficacia del vaccino profilattico in soggetti sani di età compresa tra i 10 e i 30 anni si concluderanno a ottobre. Nel frattempo, il vaccino terapeutico è oggetto di una sperimentazione di efficacia su persone affette da sclerosi multipla di età compresa tra i 18 e i 55 anni, che dovrebbe concludersi nel 2029.

Mainwaring, che ora ha 46 anni, non vede l’ora di avere un vaccino, non solo per sé stessa, ma anche per i suoi due figli adolescenti, di 13 e 15 anni. Si preoccupa “costantemente” che possano contrarre l’EBV e sviluppare la serie di altre patologie che potrebbero seguirne.

Continua ad avere sintomi come affaticamento e intorpidimento quasi ogni giorno, e convive con la possibilità che la sua sclerosi multipla possa portare a un declino irreversibile. Ogni pochi anni, ha una ricaduta in cui i sintomi peggiorano drasticamente. A quel punto, i medici le somministrano una dose massiccia di steroidi per riportare la malattia sotto controllo. “È in continua evoluzione e cambiamento”, dice. “Bisogna imparare a farsene una ragione”.

Fonnte: Today in science