Gli scienziati si sono a lungo concentrati su come la proteina tau, associata all‘Alzheimer, raggiunga i dendriti, ma una nuova ricerca suggerisce che la proteina si formi proprio in quella sede, spostando l’attenzione sulle prime fasi che precedono la formazione di grovigli dannosi.
Gli scienziati hanno a lungo pensato che la proteina tau, responsabile della formazione dei grovigli neurofibrillari tipici dell’Alzheimer, si spostasse nelle parti sbagliate dei neuroni con il progredire della malattia. Una nuova ricerca suggerisce invece che il processo inizi molto prima, poiché la proteina tau viene prodotta proprio in quelle zone fin dall’inizio.
I ricercatori hanno scoperto che la proteina tau viene sintetizzata nei dendriti, le ramificazioni che i neuroni utilizzano per ricevere segnali da altre cellule. Hanno anche scoperto che la proteina tau appena prodotta viene sottoposta quasi immediatamente a un intenso processo di controllo qualità che ne distrugge circa un terzo in pochi minuti.
I risultati mettono in discussione una spiegazione di lunga data sull’accumulo della proteina tau nei dendriti durante la malattia di Alzheimer e indicano una fase finora nascosta nella vita della proteina che potrebbe essere importante per comprendere come si sviluppa inizialmente la tau dannosa.
“Se vogliamo fermare la patologia tau prima che si formino i grovigli, dobbiamo comprendere i primi istanti della vita della proteina tau“, afferma l’autore senior dello studio, Kapil Ramachandran, Professore assistente di neurologia e neuroscienze presso il Vagelos College of Physicians and Surgeons e il Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain della Columbia University. “Abbiamo scoperto che la proteina tau nasce nei dendriti e viene sottoposta a un intenso controllo di qualità quasi immediatamente. Questo ci offre un nuovo punto di partenza e un nuovo momento per studiare l’inizio della patologia“.
Tau inizia in un luogo inaspettato
Nei neuroni sani, la proteina tau è normalmente concentrata negli assoni, le lunghe proiezioni che trasportano i segnali fuori dalla cellula. Lì, la tau è associata ai microtubuli, componenti strutturali che contribuiscono a sostenere il neurone e a trasportare materiali al suo interno.
Nella malattia di Alzheimer, tuttavia, la proteina tau si accumula anche nel corpo cellulare e nei dendriti. La proteina può quindi assemblarsi in filamenti anomali e grovigli neurofibrillari, una delle caratteristiche distintive della malattia e una forma di patologia strettamente legata al declino della memoria.
Per decenni, la spiegazione prevalente è stata che la proteina tau matura si distacchi dai microtubuli nell’assone e si ridistribuisca nel corpo cellulare e nei dendriti. Questa ipotesi ha spinto i ricercatori a studiare se impedire alla proteina tau di spostarsi nelle parti sbagliate del neurone potrebbe contribuire a rallentare o arrestare il processo patologico.
Il nuovo studio, pubblicato su Nature Neuroscience, suggerisce che la presenza della proteina tau nei dendriti potrebbe avere una spiegazione molto più semplice. Almeno all’inizio della sua vita, la proteina è già presente.
Il team di Ramachandran ha sviluppato una tecnica di imaging che ha permesso di individuare con precisione il punto in cui le proteine vengono prodotte per la prima volta all’interno dei neuroni. Utilizzando questo metodo, hanno scoperto che le proteine tau vengono sintetizzate esclusivamente nei dendriti.
Un terzo della nuova proteina tau scompare rapidamente
I ricercatori hanno quindi seguito l’evoluzione delle proteine appena create. Nel giro di pochi minuti, circa un terzo della nuova proteina tau è stato distrutto dai neuroproteasomi, particolari strutture deputate allo smaltimento delle proteine, situate nella membrana plasmatica dei neuroni.
“Ci offre un quadro completamente diverso della biologia cellulare delle proteine tau e di come si trasformano in aggregati“, afferma Ramachandran. “Finora la ricerca si è concentrata principalmente sul movimento della proteina tau verso la sede sbagliata. Invece, abbiamo scoperto che un pool vulnerabile di tau si forma costantemente nei dendriti. La domanda è: cosa protegge normalmente questo pool e cosa cambia quando questa protezione viene meno?“
Il controllo qualità si trova accanto alla produzione di tau
La posizione dei neuroproteasomi ha fornito un altro indizio importante. I ricercatori hanno scoperto che molti di essi si trovavano in prossimità dei ribosomi che producevano la proteina tau. I ribosomi sono le strutture cellulari che traducono le istruzioni genetiche in proteine, il che significa che i sistemi per la produzione e lo smaltimento della proteina tau erano spesso situati uno accanto all’altro.
Questa disposizione suggerisce che i neuroni potrebbero ispezionare la proteina tau appena sintetizzata quasi immediatamente dopo la sua produzione. Se una nuova proteina tau non si ripiega nella forma corretta, i neuroproteasomi vicini potrebbero contribuire a eliminarla prima che si accumuli.
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Spiegano gli autori:
“Nella malattia di Alzheimer, si ritiene che la proteina tau si ridistribuisca dagli assoni al compartimento somatodendritico, formando aggregati fibrillari. Sebbene l’aggregazione della tau sia un segno distintivo della malattia di Alzheimer, le dinamiche della sua sintesi e degradazione non sono ancora ben caratterizzate. Dato che i polipeptidi nascenti sono particolarmente suscettibili al misfolding, il controllo locale della sintesi e della degradazione della tau potrebbe essere essenziale per prevenirne l’aggregazione. In questo studio, sviluppiamo STARFISH, un metodo per visualizzare la sede subcellulare della traduzione endogena dell’mRNA nei neuroni primari e in vivo con sensibilità a singola molecola e risoluzione quasi a livello di codone, senza modificare il polipeptide nascente. Utilizzando STARFISH, dimostriamo che, nonostante l’ampia distribuzione dell’mRNA di Mapt , la proteina tau viene tradotta esclusivamente nei dendriti neuronali. Circa un terzo della proteina tau di nuova sintesi viene degradata nei dendriti in modo co-traduzionale o peri-traduzionale da un proteasoma associato alla membrana plasmatica, specifico dei neuroni, il neuroproteasoma. Il fallimento della degradazione mediata dal neuroproteasoma porta all’accumulo, dipendente dalla sintesi proteica, di aggregati di tau endogena mal localizzati a livello somatodendritico. Questi risultati definiscono un meccanismo di proteostasi che controbilancia la sovrapproduzione fisiologica costitutiva di tau. Ipotizziamo che il malfunzionamento di questo sistema di proteostasi contribuisca all’aggregazione della tau nei dendriti nella malattia di Alzheimer“.
Un possibile punto di rottura prima dei grovigli
Ramachandran propone che questo processo locale di controllo qualità potrebbe offrire un altro modo di concepire le origini della patologia tau. Invece di una forma dannosa di tau che deve spostarsi dall’assone ai dendriti, una forma problematica di tau potrebbe potenzialmente insorgere all’interno dei dendriti stessi, quando le proteine appena sintetizzate non si ripiegano correttamente.
L’idea si basa su precedenti lavori del laboratorio di Ramachandran che studiavano come i neuroproteasomi elaborano la proteina tau. Secondo il modello proposto, la proteina tau mal ripiegata viene normalmente rimossa da questi meccanismi di smaltimento. Se questo processo di controllo qualità fallisce, una parte della proteina tau anomala potrebbe sfuggire alla distruzione e iniziare ad assemblarsi nei filamenti osservati nella malattia di Alzheimer.
Rimane un’ipotesi, non una prova, su come si sviluppa l’Alzheimer. Lo studio non dimostra che un malfunzionamento del controllo di qualità del neuroproteasoma causi la malattia. Piuttosto, identifica un punto precedentemente trascurato nella biologia della proteina tau, dove i ricercatori possono ora indagare come una proteina normale possa iniziare a trasformarsi in una proteina patologica.
“Credo che ciò che stiamo dimostrando qui sia l’esistenza di meccanismi che controllano la sintesi e il ripiegamento della proteina tau, meccanismi rilevanti per la malattia di Alzheimer”, afferma Ramachandran. “Se riusciamo a comprendere questi percorsi e sistemi di controllo, potremmo trovare nuovi modi per garantire che la proteina tau si ripieghi correttamente e impedirle di assumere una conformazione patologica“.
Riferimento: Natu