Depressione e ad altri disturbi psichiatrici: quali geni rendono le persone più predisposte ?

Depressione-immagine: fonte: Unsplash/CC0 Dominio pubblico

Uno studio dell’Università di Barcellona ha identificato quasi 20 geni che potrebbero contribuire a rendere alcune persone più predisposte a depressione, ansia e tratti come irritabilità e nevroticismo. Questi geni sono regolati dal gene RBFOX1, che funge da fulcro di una rete genetica legata a diversi processi chiave nella funzione cerebrale. Secondo i ricercatori, questa sovrapposizione genetica tra diversi disturbi e tratti potrebbe aiutare a spiegare perché spesso si manifestano insieme nella stessa persona.

“Questi risultati forniscono una nuova prospettiva sui meccanismi biologici condivisi dalla depressione e da vari disturbi associati, e potrebbero contribuire in futuro allo sviluppo di biomarcatori e trattamenti più personalizzati“, spiegano i ricercatori che hanno coordinato lo studio, Bru Cormand e Noèlia Fernández, del Dipartimento di Genetica, Microbiologia e Statistica della Facoltà di Biologia e dell’Istituto di Biomedicina dell’Università di Barcellona (IBUB), dell’Istituto di Ricerca Sant Joan de Déu (IRSJD) e dell’Area CIBER per le Malattie Rare (CIBERER).

Lo studio, pubblicato sulla rivista Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, ha coinvolto anche ricercatori dell’Università Goethe di Francoforte (Germania).

Un “direttore d’orchestra” genetico

Il ruolo del gene RBFOX1 come regolatore chiave di una rete genica implicherebbe che questo gene non agisca da solo o abbia un singolo effetto, ma funzioni piuttosto “come una sorta di direttore d’orchestra, contribuendo a coordinare quando e quanti altri geni coinvolti nella funzione cerebrale vengono attivati o elaborati”, spiegano i ricercatori.

Questa scoperta è particolarmente rilevante nei disturbi psichiatrici complessi perché condizioni come depressione, ansia o nevrosi non dipendono solitamente da un singolo gene, ma dai piccoli effetti cumulativi di centinaia o addirittura migliaia di geni. “Se un regolatore centrale come RBFOX1 viene alterato, potrebbe innescare una reazione a catena che coinvolge simultaneamente molteplici processi, come lo sviluppo neuronale, la comunicazione tra i neuroni e la regolazione della neurotrasmissione, il che spiegherebbe perché questi disturbi spesso si presentano insieme”, sottolineano Cormand e Fernández.

Questo studio integra informazioni provenienti da studi di associazione a livello genomico (GWAS), predizione dell’espressione genica nel cervello, analisi di reti molecolari e studi su malattie rare per dare priorità ai geni che contribuiscono alla depressione e ad almeno un altro tratto correlato.

“Lo studio delle malattie rare offre una prospettiva complementare, poiché permette di identificare i geni in cui mutazioni di grande impatto producono fenotipi che includono depressione o ansia. Ciò rafforza la plausibilità biologica dei geni identificati nei disturbi comuni e aiuta a dare priorità ai candidati più rilevanti”, osservano.

Questa analisi completa ha identificato 19 geni regolati da RBFOX1 che sembrano essere particolarmente rilevanti per la depressione e altri tratti frequentemente osservati nei pazienti. Tra questi, i ricercatori evidenziano, oltre a RBFOX1 come nodo centrale, tre geni che regolano anche l’espressione di altri geni (SP4, TCF4 e PAX6), nonché il gene CADM2.

“Oltre ad essere associati alla depressione, questi geni sono stati collegati anche ad altri disturbi: RBFOX1 è associato a diversi disturbi psichiatrici; CADM2 è coinvolto nelle dipendenze e in altri disturbi psichiatrici; TCF4 è stato collegato alla schizofrenia e all’insonnia, e sia SP4 che PAX6 risultano alterati in modelli murini sottoposti a stress“, spiegano Cormand e Fernández.

Spiegano gli autori:

Astratto

“Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è un disturbo psichiatrico complesso, spesso in comorbilità con disturbi d’ansia, tentativi di suicidio e tratti di personalità come irritabilità e nevroticismo. Il gene RBFOX1 , che codifica per un fattore di splicing, è un noto gene di rischio per il MDD ed è stato anche associato ad ansia e nevroticismo. Tuttavia, i meccanismi con cui RBFOX1 influenza queste condizioni non sono ancora del tutto chiari. In questo studio, ci proponiamo di far luce sugli effetti di RBFOX1 e dei geni da esso regolati sul MDD e sui tratti di ansia, irritabilità, nevroticismo e tentativi di suicidio, utilizzando dati di studi di associazione a livello genomico (GWAS) provenienti da ricerche precedenti. Dimostriamo che RBFOX1 è associato a MDD, ansia e nevroticismo e che i geni associati a tutti i fenotipi testati, ad eccezione dei tentativi di suicidio, sono significativamente arricchiti di geni regolati da RBFOX1. Questi geni mostrano una sostanziale sovrapposizione tra il disturbo depressivo maggiore (MDD) e i tratti comorbidi e sono coinvolti nello sviluppo neuronale, nei processi sinaptici e nella regolazione dei neurotrasmettitori. La nostra analisi di rete rivela che RBFOX1 funziona come un hub centrale, integrando e coordinando i nodi vicini. Attraverso la previsione dell’espressione genica differenziale e lo studio di disturbi rari che si presentano con depressione, ansia, irritabilità o nevroticismo, insieme alle nostre precedenti analisi, abbiamo evidenziato 19 geni di alto rango regolati da RBFOX1, tra cui CADM2 , CTSB , MAPT , NSF , PAX6 , SCAI , SNCA , SP4 e TCF4 . I nostri risultati sottolineano il ruolo chiave di RBFOX1 e della sua rete genica regolata nell’architettura genetica del disturbo depressivo maggiore e dei tratti comorbidi. Queste scoperte potrebbero contribuire a migliorare la prevenzione e il trattamento del disturbo depressivo maggiore in futuro”.

RBFOX1

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Potenziare i trattamenti personalizzati

Questi risultati migliorano la nostra comprensione dei meccanismi biologici coinvolti nella depressione e nei disturbi correlati e, in futuro, potrebbero contribuire a identificare biomarcatori di rischio, a perfezionare la stratificazione dei pazienti e a facilitare lo sviluppo di trattamenti mirati a specifici percorsi molecolari. A questo proposito, i ricercatori sottolineano che “intervenire su meccanismi condivisi potrebbe apportare benefici simultanei a diversi disturbi che spesso si presentano contemporaneamente nei pazienti”.

Nonostante la rilevanza di questi risultati, i ricercatori sottolineano la necessità di convalidarli in altri campioni e di esplorare le differenze tra uomini e donne, data la maggiore prevalenza della depressione tra le donne. Propongono inoltre di condurre esperimenti funzionali – studi di laboratorio che analizzano il funzionamento di un gene specifico e gli effetti della sua alterazione – su geni come CADM2, che consentirebbero di determinare quali meccanismi molecolari siano coinvolti nell’origine della depressione e dei disturbi ad essa associati.

Fonte: Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry