Gli scienziati stanno esplorando un nuovo modo per trattare l’ipercolesterolemia familiare
Gli scienziati stanno ripensando al trattamento di una diffusa malattia genetica del colesterolo, concentrandosi sulla produzione di particelle anziché sulla loro rimozione.
L’ipercolesterolemia familiare (FH) compromette uno dei sistemi di depurazione più importanti dell’organismo. Normalmente, le lipoproteine a bassa densità (LDL), spesso chiamate colesterolo “cattivo”, vengono rimosse dal flusso sanguigno dai recettori LDL (LDLR) presenti nel fegato. Questi recettori agiscono come stazioni di aggancio, attirando il colesterolo nelle cellule dove può essere scomposto. Nelle persone affette da FH, le mutazioni nel gene LDLR indeboliscono o disattivano questo processo.
Di conseguenza, il colesterolo si accumula nel sangue per decenni, spesso senza sintomi evidenti, fino a quando non provoca infarti o altri problemi cardiovascolari. Circa 1 adulto su 200 è portatore di questa alterazione genetica, il che la rende una delle malattie ereditarie più comuni al mondo.
Alcuni ricercatori hanno addirittura ipotizzato che l’ipercolesterolemia familiare possa essere presente nell’arte storica. Alcuni dettagli sottili nella Gioconda di Leonardo da Vinci , ad esempio, sono stati interpretati come possibili xantomi, depositi di grasso sottocutaneo che possono essere un segnale di questa patologia.
Ripensare il trattamento del colesterolo
Sebbene le statine siano state a lungo il trattamento standard per abbassare il colesterolo, il loro effetto si basa sulla stimolazione dell’attività del recettore LDLR. Questo rappresenta un limite significativo. Nei pazienti con recettori gravemente compromessi o assenti, soprattutto in quelli con due copie difettose del gene, le statine potrebbero avere scarso effetto. Questa limitazione ha spinto i ricercatori a ripensare completamente il problema. Invece di potenziare la rimozione del colesterolo, cosa succederebbe se le terapie potessero ridurre la quantità di colesterolo prodotta e rilasciata fin dall’inizio?
Un team di ricerca della Medical University of South Carolina (MUSC) ha adottato questo approccio. Il loro lavoro, pubblicato su Communications Biology, si concentra sull’apolipoproteina B (apoB), una proteina che funge da struttura portante delle particelle di LDL. Senza apoB, queste particelle che trasportano il colesterolo non possono formarsi correttamente. Intervenire sull’apoB offre un modo per ridurre il numero di particelle di LDL circolanti nel sangue, indipendentemente dal meccanismo del recettore LDL.
Creazione di un sistema di test simile a quello umano
Per individuare composti in grado di svolgere questa funzione, il team si è rivolto alle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Queste cellule vengono create riprogrammando cellule adulte della pelle o del sangue in uno stato flessibile, simile a quello delle cellule staminali, per poi guidarle in laboratorio a differenziarsi in cellule simili a quelle epatiche.
Ciò ha permesso ai ricercatori di costruire un sistema di test che imita fedelmente la funzione epatica umana, un passo importante poiché il metabolismo del colesterolo varia significativamente tra le diverse specie .
Utilizzando questa piattaforma, hanno analizzato la South Carolina Compound Collection (SC3), una libreria di circa 130.000 composti. I risultati sono stati sorprendenti. Un gruppo specifico di molecole ha ridotto drasticamente il rilascio di apoB, insieme a una diminuzione dei livelli di colesterolo e trigliceridi all’interno delle cellule.
“Il nostro approccio è quello tradizionale della farmacologia: cercare farmaci in grado di curare la malattia senza sapere come lo facciano”, ha affermato Stephen Duncan, D.Phil., che ha guidato lo studio. “Si modella la malattia e poi si possono testare i farmaci per scoprire quali funzionano. In seguito, si può ricostruire a posteriori il meccanismo d’azione del farmaco.“
“L’aspetto positivo è che si parte dalla consapevolezza che il farmaco può effettivamente risolvere il problema che si spera di risolvere”, ha aggiunto.
Superare il divario nel modello animale
Quando il team è passato ai tradizionali test sui topi, i progressi si sono arrestati. I composti hanno mostrato scarso effetto, non perché fossero del tutto inefficaci, ma perché le cellule epatiche dei topi reagivano in modo diverso rispetto alle cellule umane.
Per colmare questa lacuna, i ricercatori hanno utilizzato i topi “Avatar”, sviluppati in collaborazione con Yecuris. Questi topi sono geneticamente modificati per ospitare cellule epatiche umane, acquisendo di fatto un sistema del colesterolo simile a quello umano.
“Abbiamo utilizzato un modello murino umanizzato, ovvero un topo con il ‘tuo’ fegato al suo interno”, ha spiegato Duncan.
In questi topi umanizzati, i composti hanno funzionato come previsto, abbassando i livelli lipidici in un modo che rispecchia la biologia umana. Questo passaggio è fondamentale perché fornisce prove più solide che i risultati potrebbero tradursi in trattamenti concreti.
Ciò che rende questi composti particolarmente interessanti è la loro capacità di bypassare completamente il recettore LDL. Questo apre nuove prospettive per i pazienti che oggi dispongono di poche opzioni terapeutiche.
Un cambio di rotta verso la terapia mirata ai meccanismi della malattia
Grazie alla combinazione della tecnologia delle cellule staminali con lo screening di composti su larga scala, gli scienziati possono ora testare le terapie direttamente su sistemi simili a quelli umani nelle prime fasi di sviluppo. Ciò riduce la dipendenza da modelli animali imperfetti e potrebbe aumentare le probabilità di trovare trattamenti realmente efficaci per i pazienti
“Dimostrare che è possibile utilizzare queste cellule staminali umane come sistema per modellare una malattia, completare un processo di scoperta di farmaci e trovare un farmaco che potrebbe potenzialmente essere utilizzato per curare un paziente, rappresenta l’essenza stessa della medicina personalizzata“, ha affermato Duncan. “Questo dimostra che esiste un modo assolutamente fattibile per scoprire farmaci utilizzando un sistema umano”.
C’è ancora molto da imparare. I ricercatori devono identificare con precisione come questi composti agiscono a livello molecolare e determinarne la sicurezza a lungo termine. Un’altra questione fondamentale riguarda la loro possibile integrazione con le terapie esistenti. La combinazione di terapie che riducono sia la formazione di particelle di LDL sia la loro rimozione dal flusso sanguigno potrebbe offrire una soluzione più completa.
Le ricerche successive stanno già iniziando a rispondere ad alcune di queste domande. In uno studio del 2026 pubblicato su microPublication Biology , il team ha esaminato come il loro composto principale, DL-1, influisce sulle cellule epatiche a livello genetico. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA, hanno scoperto che il trattamento ha causato cambiamenti relativamente limitati nell’attività genica, con 182 geni significativamente interessati. In particolare, i geni la cui attività è risultata ridotta non appartenevano a nessun importante percorso biologico, suggerendo che il composto non altera in modo generalizzato la normale funzione epatica.
I ricercatori hanno anche osservato un aumento di diversi geni della metallotioneina, che contribuiscono a regolare i metalli e a proteggere le cellule dallo stress. Questo schema potrebbe essere collegato all’interazione della struttura tiolica del composto con gli ioni metallici all’interno delle cellule. Nel complesso, questi risultati supportano le precedenti evidenze secondo cui il DL-1 non riduce l’ApoB bloccandone il gene, ma interferisce piuttosto con il modo in cui la proteina viene elaborata e rilasciata.
Riferimenti: microPublication Biology