Distrofia miotonica-immagine credit public domain.
La distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) è la causa più comune di distrofia muscolare ad esordio in età adulta, una malattia genetica che porta a debolezza e atrofia muscolare, ma che colpisce anche il cervello, il tratto gastrointestinale e il cuore. In uno studio pubblicato sul Journal of Clinical Investigation Insight, i ricercatori del Baylor College of Medicine si sono concentrati sugli effetti della DM1 sul cuore. I loro risultati contribuiscono a rispondere a domande sul perché la malattia peggiori nel tempo e se il danno sia reversibile una volta iniziato.
Le manifestazioni cardiache colpiscono la maggior parte dei pazienti affetti da DM1. I problemi cardiaci consistono principalmente in anomalie della conduzione elettrica, riscontrabili fino al 75% dei casi di DM1 negli adulti, che possono causare aritmie potenzialmente letali, responsabili del 25% della mortalità e seconda causa di morte nella DM1.
Il Dottor Thomas A. Cooper, autore corrispondente, è Professore di patologia e immunologia, di biologia molecolare e cellulare e di fisiologia integrativa presso la Baylor University.
“La distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) è causata da una mutazione nel gene DMPK che aggiunge una tripletta ripetuta di unità costitutive del DNA (CTG) al gene stesso. La popolazione sana presenta da 5 a 37 ripetizioni di CTG, mentre le persone affette dalla malattia ne hanno da 50 a oltre 4.000“, ha spiegato il primo autore, il Dottor Rong-Chi Hu, ricercatore post-dottorato presso il laboratorio Cooper.
Questa mutazione del gene DMPK porta alla produzione di molecole di RNA difettose che intrappolano proteine chiamate MBNL (muscleblind-like). Si ritiene che la perdita della funzione delle proteine MBNL sia la causa principale della distrofia miotonica di tipo 1 (DM1). Le proteine MBNL normalmente contribuiscono all’elaborazione dell’RNA durante lo sviluppo, incluso il controllo dello splicing (taglio e unione) dei geni, necessario per la normale funzione genica. Quando le proteine MBNL sono intrappolate, non possono svolgere la loro funzione, alterando alcuni aspetti dello sviluppo.
“È noto che gli effetti della malattia peggiorano nel tempo in tutti i tessuti colpiti”, ha affermato Cooper. “Una delle ragioni proposte per spiegare l’aumento della gravità della malattia nel tempo è che le ripetizioni CTG si espandono, ce ne sono di più: un paziente potrebbe nascere con 300 ripetizioni, ma più avanti nella vita ce ne saranno migliaia in alcuni tessuti. Con l’aumentare del numero di ripetizioni, l’RNA diventa sempre più tossico perché sequestra una maggiore quantità di MBNL“.
Nello studio attuale, Hu, Cooper e i loro colleghi hanno monitorato la progressione dei problemi cardiaci della DM1 in un modello animale in cui l’RNA tossico veniva espresso a lungo termine. In questo modello il numero di ripetizioni non aumenta nel tempo, quindi si può testare la progressione della malattia senza espansione delle ripetizioni CTG.
“Abbiamo monitorato la progressione della cardiopatia in questi animali per un periodo fino a 14 mesi e abbiamo scoperto che, fin dalle prime fasi, i topi sviluppavano un ingrossamento del cuore e significative anomalie elettriche“, ha affermato Hu. “Con il passare del tempo, i loro cuori si indebolivano, sviluppavano aritmie potenzialmente letali e fibrosi (cicatrizzazione), e le camere cardiache si allungavano e si dilatavano. I topi esposti a lungo termine all’RNA tossico avevano anche una vita più breve rispetto ai topi di controllo della stessa età, soprattutto i maschi“.
È interessante notare che le conseguenze molecolari della presenza di proteine MBNL non funzionali – in particolare lo splicing anomalo dell’RNA – sono comparse precocemente ma non sono peggiorate nel tempo. Questo risultato suggerisce che la perdita di funzione di MBNL non è cambiata nel tempo ed è coerente con il numero stabile di ripetizioni CTG in questo modello. “Abbiamo concluso che la progressione della cardiopatia in questo modello animale non è dovuta a una crescente perdita di funzione di MBNL. I risultati supportano un’ulteriore esplorazione di altri potenziali fattori che contribuiscono alla progressione della malattia”, ha affermato Cooper. “Ad esempio, un’esposizione prolungata all’RNA tossico potrebbe causare danni cumulativi al cuore, portando a rimodellamento strutturale, fibrosi e declino della funzione“.
Leggi anche:Distrofia miotonica 2 e malattie autoimmuni: scoperto nuovo legame
I ricercatori hanno anche studiato se il danno al cuore potesse essere reversibile. Disattivare l’RNA tossico permetterebbe al cuore di riprendersi? La tempistica è importante?
“Quando abbiamo disattivato l’RNA dopo una breve esposizione, le dimensioni del cuore, la funzione elettrica e la struttura sono tornate in gran parte alla normalità”, ha affermato Hu. “Questo è stato incoraggiante. Quando l’RNA è stato disattivato dopo molti mesi, il recupero è stato significativo ma incompleto. Sebbene lo splicing anomalo dell’RNA sia stato completamente corretto, le alterazioni fisiche come l’ispessimento delle pareti cardiache, i ritardi di conduzione e il tessuto cicatriziale fibrotico spesso non sono regredite del tutto, in particolare nei topi maschi. La fibrosi è motivo di preoccupazione perché interrompe la segnalazione elettrica e aumenta la probabilità di aritmie mortali”.
Lo studio ha inoltre rivelato chiare differenze di genere, analoghe a quelle osservate nelle persone affette da DM1. “I topi maschi, in generale, sviluppavano una cardiopatia più grave, mostravano disturbi del ritmo cardiaco più accentuati e un recupero più lento dopo la disattivazione dell’RNA ripetuto”, ha affermato Hu. “Questo evidenzia la necessità di comprendere meglio come il sesso biologico influenzi il rischio di cardiopatia e la risposta al trattamento nella DM1“.
“Nel loro insieme, questi risultati migliorano la nostra comprensione delle malattie cardiache nella DM1, dimostrando che possono peggiorare a causa dell’esposizione prolungata a RNA tossico, anche se la mutazione genetica non si espande”, ha affermato Cooper. “Dimostrano inoltre che, mentre un intervento precoce può invertire molti problemi cardiaci, un trattamento tardivo permette al danno di accumularsi e diventare più difficile da riparare. Questo studio sottolinea anche l’importanza del monitoraggio e del trattamento precoci dei sintomi cardiaci nella DM1”.
Anche Mohammadreza Tabary e Xander HT Wehrens, entrambi del Baylor College of Medicine, hanno contribuito a questo lavoro.