Cancro al pancreas-immagine credit public domain.
La scoperta di una proteina strettamente coinvolta nella via di segnalazione EGFR-KRAS potrebbe contribuire a contrastare i meccanismi di resistenza ai farmaci mirati al RAS per il cancro al pancreas e altri tumori associati al KRAS.
Le mutazioni in una proteina di segnalazione chiamata KRAS alimentano una varietà di tumori, tra cui oltre il 90% dei tumori al pancreas, una neoplasia particolarmente letale. Dopo decenni di sforzi, le case farmaceutiche hanno sviluppato terapie che uccidono selettivamente le cellule tumorali con mutazioni del gene KRAS, ma queste in genere offrono solo un sollievo temporaneo prima che le cellule sviluppino resistenza e la malattia progredisca a stadi più avanzati.
Un team guidato da Subrata Sen e Hiroshi Katayama del Dipartimento di Patologia Molecolare Traslazionale presso l’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas ha identificato una proteina coinvolta nello sviluppo della resistenza, aprendo la strada a nuove possibilità per estendere la risposta al trattamento nel cancro al pancreas e in altri tumori associati al gene KRAS.
Percorsi di sopravvivenza al cancro
Normalmente, KRAS si attiva dopo l’attivazione di una proteina di superficie cellulare chiamata recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Questo innesca una reazione a catena di eventi molecolari in cui una varietà di altre proteine si attivano e si organizzano in complessi che, in definitiva, attivano i geni che promuovono la crescita e la proliferazione cellulare. “Le cellule che acquisiscono resistenza ai farmaci che prendono di mira KRAS spesso sovraregolano queste vie di segnalazione a valle“, afferma il senatore.
Sen e i suoi colleghi avevano inizialmente cercato caratteristiche molecolari associate alle fasi iniziali del cancro al pancreas, con l’obiettivo di sviluppare biomarcatori per la diagnosi precoce della malattia. Questo lavoro ha portato alla scoperta di una proteina chiamata RASH3D19. Si sapeva relativamente poco di questa molecola, sebbene studi precedenti avessero dimostrato che può interagire con diverse molecole di segnalazione cellulare che possono contribuire alla crescita del tumore. Sulla base di ciò, i ricercatori hanno cambiato approccio per esaminare come RASH3D19 interagisce con la via di segnalazione EGFR-KRAS nei modelli di tumore pancreatico.
Hanno scoperto che RASH3D19 svolge un ruolo notevolmente importante in questo percorso, assemblandosi in un complesso più ampio di proteine che mediano direttamente la segnalazione indotta da EGFR. Inoltre, RASH3D19 facilita la dimerizzazione di EGFR, una fase iniziale critica nell’attivazione del recettore in cui coppie di molecole di EGFR si legano l’una all’altra. “La sovraespressione di questa proteina ha effettivamente portato alla sovraregolazione di proteine che svolgono un ruolo a valle di KRAS nel promuovere la proliferazione e altri percorsi di sopravvivenza per le cellule tumorali“, afferma Sen.
Offrire terapie più durature
Questo posiziona RASH3D19 come un promettente bersaglio farmacologico parallelo a KRAS, consentendo ai ricercatori di bloccare una via di fuga cruciale per le cellule tumorali durante la terapia. “La cosa più entusiasmante che abbiamo scoperto è che quando abbiamo silenziato questo gene, le cellule che avevano acquisito resistenza ai farmaci inibitori di KRAS sono diventate nuovamente sensibili“, afferma Sen, che, insieme a Katayama e colleghi, mira a sviluppare agenti molecolari in grado di legarsi a RASH3D19 e ostacolare le sue interazioni con il meccanismo di segnalazione di EGFR.
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Katayama osserva che gli effetti dell’inattivazione di RASH3D19 sono risultati pressoché equivalenti in una serie di tumori con mutazione di KRAS, inclusi modelli tumorali pancreatici, del colon-retto e polmonari. Ciò suggerisce che le terapie mirate a questa proteina potrebbero potenzialmente essere combinate con l’inibizione del KRAS mutato per offrire benefici più duraturi in una vasta gamma di neoplasie.
Una simile combinazione potrebbe non infliggere il colpo di grazia al cancro al pancreas, data la capacità delle cellule tumorali di sviluppare nuovi meccanismi di resistenza, ma Sen è entusiasta dell’opportunità di migliorare ulteriormente la sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti. “In definitiva, aspiriamo a raggiungere una situazione in cui un cocktail di farmaci renda il cancro al pancreas una malattia cronica clinicamente gestibile, più o meno, piuttosto che una malattia letale“.
Fonte:Nature