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Una pillola sperimentale chiamata Enlicitide ha ridotto i livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità), comunemente noto come colesterolo “cattivo”, fino al 60%, secondo un nuovo studio clinico di fase 3 pubblicato sul New England Journal of Medicine. Se approvato dalla Food and Drug Administration, questo nuovo farmaco potrebbe aiutare milioni di persone negli Stati Uniti a ridurre significativamente il rischio di infarti e ictus.
“Meno della metà dei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica conclamata raggiunge attualmente i livelli target di colesterolo LDL. Una terapia orale così efficace ha il potenziale per migliorare notevolmente la nostra capacità di prevenire infarti e ictus a livello di popolazione”, ha affermato Ann Marie Navar, MD, Ph.D., cardiologa e Professoressa Associata di Medicina Interna presso la Peter O’Donnell Jr. School of Public Health presso l’UT Southwestern Medical Center. La Dott.ssa Navar ha guidato lo studio, sponsorizzato dalla casa farmaceutica Merck & Co. Inc.
Come la ricerca sul colesterolo ha aperto la strada
I ricercatori sanno da decenni che il colesterolo LDL causa malattie cardiovascolari. Le particelle contenenti colesterolo si depositano nelle pareti dei vasi sanguigni, un processo chiamato aterosclerosi, che può quindi causare infarti e ictus. Di conseguenza, abbassare il colesterolo LDL è fondamentale per prevenire le malattie cardiovascolari nelle persone che non ne sono ancora affette e per ridurre il rischio di infarti e ictus in chi ne è già affetto.
Lo sviluppo dell’Enlicitide è il risultato diretto di una ricerca condotta presso la UT Southwestern, ha spiegato il Dott. Navar. Decenni fa, Michael Brown, MD, Professore di Genetica Molecolare e Medicina Interna e Joseph Goldstein, MD, Presidente e Professore di Genetica Molecolare e Professore di Medicina Interna, scoprirono il recettore LDL sulle cellule epatiche, che rimuove il colesterolo LDL dal sangue. Questa scoperta non solo valse ai due il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 1985, ma pose anche le basi per lo sviluppo delle statine, la classe di farmaci più comunemente prescritta per abbassare i livelli di colesterolo.
Ricerche successive sono state condotte nell’ambito del Dallas Heart Study, condotto presso l’UTSW e guidato da Helen Hobbs, MD, Prof.ssa presso l’Eugene McDermott Center for Human Growth and Development e di Medicina Interna e Genetica Molecolare, e Jonathan Cohen, Ph.D., Professore presso il Center for Human Nutrition, l’Eugene McDermott Center for Human Growth and Development e di Medicina Interna. Hanno individuato un gruppo di persone con livelli più bassi di colesterolo LDL a causa di alterazioni genetiche che li portavano a produrre meno proteina PCSK9. La PCSK9 riduce il numero di recettori del colesterolo LDL sulle cellule epatiche, rallentando la capacità del fegato di eliminare il colesterolo LDL dal flusso sanguigno.
Dalla scoperta della PCSK9 ai nuovi farmaci
Questa scoperta ha portato allo sviluppo di farmaci iniettabili che inibiscono la PCSK9, prima sotto forma di anticorpi monoclonali e poi come un piccolo RNA interferente che inibisce la sintesi della proteina PCSK9 stessa. Gli anticorpi monoclonali, Evolocumab e Alirocumab, riducono i livelli di colesterolo LDL circolante di circa il 60%.
“Nonostante l’ efficacia di questi farmaci”, ha affermato la Dott.ssa Navar, “le ricerche condotte dal suo gruppo e da altri hanno dimostrato che vengono raramente prescritti. Tra i primi ostacoli alla terapia figuravano il costo elevato e i problemi assicurativi. Nonostante le riduzioni dei prezzi e i miglioramenti nella copertura assicurativa, la stragrande maggioranza dei medici di base e una minoranza sostanziale di cardiologi continuano a non prescriverli, forse perché sono disponibili solo sotto forma di iniezioni“.
L’Enlicitide agisce in modo simile agli anticorpi monoclonali, legandosi alla PCSK9 nel flusso sanguigno, ma viene assunto una volta al giorno per via orale sotto forma di pillola.
All’interno dell’ultimo studio clinico
Nel nuovo studio clinico di fase 3, i ricercatori hanno testato la capacità dell’Enlicitide di ridurre il colesterolo LDL in 2.909 pazienti con aterosclerosi conclamata o considerati a rischio di svilupparla a causa di condizioni correlate. Due terzi dei pazienti hanno ricevuto il farmaco in studio, mentre l’altro terzo ha ricevuto un placebo. Sebbene la stragrande maggioranza di questi volontari stesse già assumendo una statina, il loro livello medio di colesterolo LDL era di 96 milligrammi per decilitro (mg/dl), ben al di sopra dei 70 mg/dl raccomandati per i soggetti con aterosclerosi e dei 55 mg/dl per i soggetti a rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche.
“La popolazione dello studio riflette ciò che osserviamo nella pratica clinica“, ha affermato il Dott. Navar. “Persino le statine ad alta intensità spesso non sono sufficienti a far raggiungere ai pazienti i loro obiettivi di colesterolo”.
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Dopo 24 settimane, i pazienti trattati con Enlicitide hanno ridotto i livelli di colesterolo LDL di circa il 60% rispetto al placebo. L’Enlicitide ha inoltre ridotto significativamente altri marcatori lipidici ematici associati alle malattie cardiovascolari, tra cui il colesterolo lipoproteico non-HDL, l’apolipoproteina B e la lipoproteina(a). I risultati si sono mantenuti stabili per un periodo di follow-up di un anno.
“Queste riduzioni del colesterolo LDL rappresentano di gran lunga il massimo che abbiamo mai ottenuto con un farmaco orale da quando sono state sviluppate le statine“, ha affermato il Dott. Navar.
È già in corso uno studio clinico separato per valutare se questa riduzione del colesterolo LDL si traduca in una riduzione di infarti e ictus.