(Alzheimer-Immagine Credit Public Domain).
Uno dei fattori di rischio genetico più significativi per lo sviluppo della malattia di Alzheimer è un gene chiamato APOE4, che è in quasi la metà di tutti i malati di Alzheimer. Un nuovo studio del MIT mostra che questo gene ha effetti diffusi sulla capacità delle cellule cerebrali di metabolizzare i lipidi e rispondere allo stress.
Negli studi sulle cellule del cervello umano e cellule di lievito, i ricercatori hanno scoperto che il gene APOE4 disturba in modo significativo la capacità delle cellule cerebrali di svolgere le loro normali funzioni. Hanno anche dimostrato che il trattamento di queste cellule con colina extra, un integratore ampiamente disponibile che è considerato sicuro per l’uso umano, potrebbe invertire molti di questi effetti.
I ricercatori sperano che i loro risultati portino a studi clinici sulla colina in persone portatrici del gene APOE4, che costituiscono circa il 14% della popolazione complessiva. Precedenti studi sugli effetti della colina sulla cognizione hanno mostrato risultati contrastanti, ma questi studi non erano mirati specificamente alle persone con il gene APOE4.
“Quello che vorremmo davvero vedere è se nella popolazione umana, in quei portatori di APOE4, l’assunzione di integratori di colina a una quantità sufficiente ritarderebbe o darebbe loro una certa protezione contro lo sviluppo di demenza o morbo di Alzheimer”, dice Li- Huei Tsai, Direttore del Picower Institute for Learning and Memory del MIT.
Tsai e la defunta Susan Lindquist, ex Direttore del Whitehead Institute for Biomedical Research del MIT, sono gli autori senior dello studio, che appare su Science Translational Medicine. I tre autori principali del documento sono gli ex postdoc Whitehead e MIT Grzegorz Sienski e Priyanka Narayan e l’attuale postdoc del MIT Julia Maeve Bonner.
Disregolazione lipidica
Il gene umano per l’APOE o apolipoproteina E, è disponibile in tre versioni. Mentre l’APOE4 è collegato a un rischio più elevato di Alzheimer, l’APOE2 è considerato protettivo e l’APOE3, la variante più comune, è neutra.
“APOE è noto per essere coinvolto nel metabolismo dei lipidi, ma il suo ruolo nello sviluppo dell’Alzheimer non è stato chiarito”, dice Tsai. Per cercare di saperne di più su questa connessione, i ricercatori hanno creato cellule staminali pluripotenti indotte derivate dall’uomo che trasportano il gene APOE3 o APOE4 in un background genetico altrimenti identico. Hanno quindi stimolato queste cellule a differenziarsi in astrociti, le cellule cerebrali che producono più APOE.
Gli astrociti APOE4 hanno mostrato cambiamenti radicali nel modo in cui elaborano i lipidi rispetto all’APOE3. Negli astrociti APOE4 si è verificato un significativo accumulo di lipidi neutri e colesterolo. Questi astrociti accumulavano anche goccioline contenenti un tipo di lipidi chiamati trigliceridi e questi trigliceridi avevano molte più catene di acidi grassi insaturi del normale. Tutti questi cambiamenti interrompono il normale equilibrio lipidico all’interno delle cellule. Gli autori hanno anche notato interruzioni dei lipidi dipendenti dall’APOE4 in un’altra importante cellula cerebrale, la microglia.
“Quando l’omeostasi lipidica è compromessa, vengono colpiti molti processi essenziali, come il traffico intracellulare, il traffico vescicolare e l’endocitosi. Molte delle funzioni essenziali delle cellule sono compromesse”, dice Tsai.
“Questo equilibrio è davvero importante per le cellule per essere in grado di svolgere le normali funzioni come la generazione di membrane e così via, ma anche per essere in grado di assorbire lo stress“, dice Bonner. “Pensiamo che una delle cose che stanno accadendo è che queste cellule sono meno in grado di assorbire lo stress perché sono già in questo stato di disregolazione lipidica intensificata”.
I ricercatori hanno anche scoperto che le cellule di lievito progettate per esprimere la versione umana di APOE4 mostravano molti degli stessi difetti. Usando queste cellule, hanno eseguito uno screening genetico sistematico per determinare la base molecolare dei difetti osservati nelle cellule APOE4. Questa schermata ha mostrato che l’attivazione di un percorso che normalmente produce fosfolipidi, un componente essenziale delle membrane cellulari, può invertire alcuni dei danni osservati nelle cellule APOE4. Ciò suggerisce che l’APOE4 in qualche modo aumenta il requisito per la sintesi dei fosfolipidi.
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I ricercatori hanno anche scoperto che la crescita delle cellule di lievito APOE4 su un mezzo di crescita molto ricco di sostanze nutritive le ha aiutate a sopravvivere meglio delle cellule di lievito APOE4 coltivate sul tipico mezzo di crescita. Ulteriori esperimenti hanno rivelato che il nutriente che ha aiutato le cellule APOE4 a sopravvivere è la colina, un elemento costitutivo che le cellule utilizzano per produrre fosfolipidi. I ricercatori hanno quindi trattato le loro cellule umane di astrociti APOE4 con colina per promuovere la sintesi dei fosfolipidi e hanno scoperto che ha anche invertito gran parte del danno che avevano visto in quelle cellule, compreso l’accumulo di colesterolo e goccioline di lipidi.
Carenza di colina
I ricercatori hanno ora iniziato a studiare un modello murino di Alzheimer che è anche progettato per esprimere il gene umano APOE4. Sperano di indagare se la colina può aiutare a invertire alcuni dei sintomi dell’Alzheimer in questi topi.
La colina si trova naturalmente in alimenti come uova, carne, pesce e alcuni tipi di fagioli e noci. L’assunzione minima raccomandata di colina è di 550 milligrammi al giorno per gli uomini e 425 milligrammi al giorno per le donne, ma la maggior parte delle persone non consuma così tanto, dice Tsai. Il nuovo studio offre prove preliminari che le persone che portano il gene APOE4 possono trarre beneficio dall’assunzione di integratori di colina, dice, sebbene siano necessari studi clinici per confermarlo.
“Ciò che i nostri risultati suggeriscono è che se sei un portatore di APOE2 o APOE3, anche se sei un poì carente di colina puoi farcela”, dice Tsai. “Ma se sei un portatore di APOE4, se non prendi abbastanza colina, ciò avrà conseguenze più disastrose. I portatori di APOE4 sono più suscettibili alla carenza di colina“.
Fonte:Science Translational Medicine
