Cellule immunitarie-immagine: crediti immagine: Juan Gaertner / Shutterstock
Uno studio sui topi rivela come le cellule immunitarie invecchiate possano compromettere la memoria al di fuori del cervello, dimostrando che il blocco dell’attività delle cellule T CD8+ o del loro fattore secreto, la granzima K, ha contribuito a ripristinare le prestazioni cognitive negli animali anziani.
Un recente studio sui topi, pubblicato sulla rivista Immunity, suggerisce che le cellule T CD8+ (cluster di differenziazione 8 ) circolanti invecchiate e i fattori da esse secreti possono innescare un declino cognitivo dipendente dall’ippocampo.
Cellule T CD8+ invecchiate e cognizione
L’invecchiamento è collegato al declino cognitivo e l’identificazione dei fattori molecolari e cellulari periferici sottostanti è essenziale per ripristinare le funzioni cognitive. Gli studi suggeriscono un ruolo emergente dei cambiamenti immunitari periferici legati all’età nella disfunzione cerebrale. Le analisi trascrizionali rivelano che le alterazioni delle cellule T CD8+ sono un segno distintivo dell’invecchiamento immunitario. Tuttavia, il ruolo delle cellule T CD8+ invecchiate e non infiltranti nel declino cognitivo rimane ancora poco definito.
Linfociti T periferici e reperti a livello dell’ippocampo
Nel presente studio, i ricercatori hanno indagato gli effetti delle cellule T CD8+ circolanti invecchiate sull’ippocampo. In primo luogo, topi di 4 mesi (giovani) e 20 mesi (anziani) sono stati accoppiati in coppie parabiotiche eterocroniche (giovani-anziani) e isocroniche (anziani-anziani e giovani-giovani). Le cellule T CD8+ e CD4+ della memoria e quelle effettrici sono aumentate, mentre le cellule T CD8+ e CD4+ naive sono diminuite nei parabionti isocronici anziani rispetto alle controparti isocroniche giovani.
Inoltre, cellule T CD8+ della memoria effettrici correlate all’età sono comparse in parabionti isocroni anziani. Le cellule T CD8+ hanno mantenuto le loro proprietà intrinseche legate all’età, che si sono dimostrate in gran parte refrattarie all’età dell’ambiente sistemico. Successivamente, per esplorare il potenziale pro-invecchiamento delle cellule T CD8+ periferiche anziane sull’ippocampo giovane, il team ha effettuato un trasferimento adottivo di cellule T CD8+ giovani o anziane in topi giovani. Si è osservata una minima infiltrazione di cellule T CD8+ nell’ippocampo giovane.
L’analisi di sequenziamento dell’RNA di massa ha identificato 2.080 geni espressi in modo differenziale nell’ippocampo di animali esposti a cellule T CD8+ invecchiate rispetto ai controlli. L’analisi di ontologia genica dei geni sottoregolati e sovraregolati ha rivelato processi biologici correlati alla plasticità sinaptica. Inoltre, la reazione a catena della polimerasi quantitativa ( qPCR ) ha rivelato una ridotta espressione ippocampale di geni coinvolti nella plasticità sinaptica, tra cui Homer1, la proteina chinasi 2 calcio/calmodulina-dipendente (CamkII) e Synapsin1.
Attivazione CD8+ e declino della memoria
Inoltre, sono stati utilizzati il test del labirinto acquatico a bracci radiali ( RAWM ) e il test di riconoscimento di oggetti nuovi ( NOR ) per valutare l’apprendimento e la memoria dipendenti dall’ippocampo. I topi giovani esposti a cellule T CD8+ invecchiate hanno mostrato deficit nell’apprendimento e nella memoria. Per comprendere come le cellule T CD8+ invecchiate esercitassero effetti pro-invecchiamento, queste cellule sono state pretrattate con la tossina della pertosse ( PTx ), che inibisce la segnalazione mediata dal recettore accoppiato alla proteina G accoppiato a Gαi/o, da cui dipendono molte funzioni delle cellule T CD8+ .
Successivamente, cellule T CD8+ giovani trattate con veicolo e cellule T CD8+ invecchiate trattate con veicolo o PTx sono state trasferite in topi giovani. Il trattamento con PTx ha aumentato la frequenza delle cellule T CD8+ in circolo, ma ne ha diminuito la frequenza nei linfonodi. Sono state osservate notevoli modificazioni trascrizionali nell’ippocampo di animali giovani esposti a cellule T CD8+ invecchiate trattate con veicolo, modificazioni che sono state in gran parte ripristinate nel gruppo PTx.
Inoltre, i ricercatori hanno effettuato l’attivazione in vitro di cellule T CD8+ di topi anziani e giovani prima del trasferimento adottivo in topi giovani. L’esposizione a cellule T CD8+ di topi anziani attivate ha aumentato gli errori nel test RAWM rispetto all’esposizione a cellule T CD8+ di topi giovani attivate, indipendentemente dal trattamento con PTx . Tuttavia, non sono state osservate modifiche comportamentali nei topi giovani esposti a cellule T CD8+ di topi giovani o a cellule T CD8+ di topi giovani trattate con PTx , suggerendo che l’attivazione delle cellule T CD8+ sia la causa del declino cognitivo.
Inoltre, l’inibizione ex vivo dell’attivazione delle cellule T CD8+ invecchiate con il trattamento con tofacitinib prima del trasferimento ha alleviato il deficit cognitivo nei topi giovani. Al contrario, il blocco della forte interazione tra le cellule T e la barriera e dell’ingresso nei tessuti con anti-VLA-4 non ha prodotto lo stesso effetto di recupero, suggerendo ulteriormente che l’attivazione e il rilascio di citochine, piuttosto che la sola infiltrazione parenchimale, contribuiscano agli effetti pro-invecchiamento. Ulteriori esperimenti hanno rivelato che i profili trascrizionali dell’ippocampo e la funzione cognitiva sono stati ripristinati prendendo di mira le cellule T CD8+ periferiche invecchiate. I fattori sistemici circolanti rilasciati dalle cellule T CD8+ invecchiate attivate potrebbero promuovere il declino cognitivo, dati i loro effetti pro-invecchiamento.
GZMK e meccanismi della barriera emato-encefalica
Il team si è concentrato sulla granzima K ( GZMK ), un fattore circolante derivato dalle cellule T CD8+ associato all’età e legato alle cellule CD8+ della memoria effettrici correlate all’età e ha confermato che queste cellule mostravano un’espressione di GZMK più elevata esclusivamente nei parabionti isocroni anziani. I topi giovani esposti a cellule T CD8+ giovani che esprimevano GZMK hanno mostrato deficit cognitivi nel test RAWM . Livelli più elevati di GZMK plasmatico sono stati rilevati nei topi anziani e negli animali giovani esposti a cellule T CD8+ anziane , ma non con il trattamento PTx.
L’aumento dei livelli circolanti di GZMK nei topi giovani ha comportato un maggior numero di errori nel test RAWM rispetto ai controlli giovani. In particolare, i deficit cognitivi causati dal GZMK circolante derivato dalle cellule T CD8+ di topi anziani erano probabilmente in parte mediati dalle interazioni con le cellule della barriera emato-encefalica, sebbene le precise popolazioni di cellule della barriera e i meccanismi a valle non siano stati completamente chiariti. Inoltre, il trattamento con un inibitore del GZMK circolante nei topi anziani ha ridotto gli errori durante il test RAWM rispetto ai controlli anziani trattati con veicolo.
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Invecchiamento del sistema immunitario e implicazioni della terapia cognitiva
In sintesi, il declino cognitivo dipendente dall’ippocampo è stato determinato dall’attivazione di linfociti T CD8+ periferici invecchiati e dal loro fattore secreto, GZMK, in modelli murini preclinici. Dal punto di vista meccanicistico, le interazioni tra i linfociti T CD8+ invecchiati, il GZMK e le cellule della barriera emato-encefalica sembrano contribuire al deterioramento cognitivo, sebbene l’identità delle cellule della barriera coinvolte rimanga sconosciuta. Gli autori osservano inoltre che l’invecchiamento cerebrale e corporeo probabilmente coinvolge molteplici fattori circolanti e che il GZMK non è esclusivo dei linfociti T CD8+ .
Nel complesso, i risultati identificano i fattori circolanti secreti dalle cellule T CD8+ periferiche di topi anziani come potenziali bersagli terapeutici per ripristinare alcuni aspetti della cognizione nei topi anziani e potenzialmente migliorare gli esiti cognitivi nella terza età.
Riferimento alla rivista: Immunity