Statine-immagine credit public domain.
Circa il 10 percento delle persone che assumono statine per abbassare il colesterolo accusa misteriosi dolori muscolari, che inducono molti a interrompere l’assunzione di questi farmaci potenzialmente salvavita.
Ora, i ricercatori della Columbia University e dell’Università di Rochester negli Stati Uniti hanno scoperto che i sintomi muscolari associati alle statine (SAMS), come dolori e affaticamento, sono il risultato di un afflusso di calcio nelle cellule muscolari, che provoca danni ai tessuti e complicazioni potenzialmente letali.
Le statine agiscono bloccando un enzima necessario per la biosintesi del colesterolo nel fegato. Di conseguenza, i livelli di colesterolo LDL “cattivo” nel sangue si riducono, contribuendo a prevenire una delle principali cause di morte negli Stati Uniti: le malattie cardiovascolari come l’aterosclerosi, l’accumulo di depositi di grasso nei vasi sanguigni.
Ma le statine agiscono anche su molecole “off-target”, tra cui una proteina chiamata recettore della rianodina 1 (RyR1). RyR1 è un canale a forma di fungo o cancello, situato sul reticolo sarcoplasmatico, una struttura a rete che circonda le fibre muscolari.
RyR1 agisce come un buttafuori in una discoteca, aprendo o chiudendo la porta per consentire agli ioni calcio di fluire nei muscoli. Questo flusso di calcio è un processo essenziale che media le contrazioni muscolari.
Utilizzando i topi come modelli, i ricercatori hanno osservato il modo preciso in cui le statine si legano a RyR1, utilizzando una tecnica di imaging chiamata microscopia crioelettronica (cryo-EM).
La crio-EM prevede il congelamento rapido di campioni biologici e la successiva irradiazione con fasci di elettroni. Il modello di deflessione degli elettroni rivela strutture minuscole, consentendo agli scienziati di creare immagini 3D estremamente dettagliate di elementi come le proteine e di visualizzarne le molecole costituenti.
Tuttavia, i farmaci che abbassano il colesterolo, come la Simvastatina, possono tenere aperte queste porte, consentendo agli ioni di calcio di penetrare nelle cellule muscolari, .danneggiando direttamente i muscoli o innescando enzimi che li degradano
Di conseguenza, gli utilizzatori di statine possono avvertire dolore persistente, debolezza, dolorabilità e crampi. Il problema è aggravato negli individui con mutazioni RyR1, che possono anche manifestare episodi di ipertermia maligna (un grave surriscaldamento innescato dai farmaci) o debolezza del diaframma che porta a una riduzione della funzionalità polmonare e a disturbi respiratori.
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In casi rari ma potenzialmente letali, gli effetti collaterali delle statine possono indurre rabdomiolisi, una grave sindrome in cui i tessuti muscolari si rompono e fuoriescono nel flusso sanguigno, culminando in insufficienza renale .
Raramente può verificarsi anche la miosite necrotizzante autoimmune, una condizione altrettanto raccapricciante in cui il sistema immunitario si rivolta contro i propri tessuti e uccide il tessuto muscolare.
La spiegazione del “gate del calcio permeabile” potrebbe non essere applicabile a tutti i casi di SAMS, ma ora che comprendiamo questo meccanismo, potrebbe aiutare a identificare i soggetti a rischio di intolleranza alle statine. Circa 40 milioni di adulti assumono statine solo negli Stati Uniti e circa il 10% degli individui trattati soffre di SAMS.
“Ho avuto pazienti a cui erano state prescritte statine, ma si sono rifiutati di assumerle a causa degli effetti collaterali”, afferma l’autore principale Andrew Marks, cardiologo presso il Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons. “È il motivo più comune per cui i pazienti interrompono l’assunzione di statine ed è un problema molto reale che necessita di una soluzione”.
I ricercatori evidenziano due opzioni promettenti. La prima è riprogettare le statine in modo che non si leghino a RyR1, ma continuino a inibire la produzione di colesterolo nel fegato. In alternativa, quando i ricercatori hanno trattato i topi intolleranti alle statine con Rycal, una classe sperimentale di farmaci utilizzati per curare pazienti affetti da rare malattie muscolari, sono riusciti a chiudere i cancelli del calcio RyR1 permeabili e a prevenire la debolezza muscolare indotta dalla Simvastatina.
Questa ricerca è pubblicata sul Journal of Clinical Investigation.