Nuove scoperte rivelano una potenziale connessione tra l’attività della serotonina e la progressione di una diffusa patologia delle valvole cardiache.
La serotonina è nota soprattutto per il suo ruolo nell’umore, ma nuove ricerche suggeriscono che potrebbe influenzare anche la progressione di alcune malattie delle valvole cardiache. Un ampio studio multicentrico ha scoperto che questa comune sostanza chimica cerebrale potrebbe contribuire a un peggioramento più rapido dell’insufficienza mitralica degenerativa, una patologia cardiaca diffusa e potenzialmente grave.
Lo studio, condotto da ricercatori della Columbia University in collaborazione con il Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP), l’ Università della Pennsylvania e il Valley Hospital Heart Institute, è stato pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine.
Quando una valvola cardiaca smette di chiudersi correttamente
L’insufficienza mitralica degenerativa (IMD) colpisce la valvola mitrale, che controlla il flusso sanguigno tra l’atrio sinistro e il ventricolo sinistro del cuore. In condizioni normali, la valvola si chiude ermeticamente ad ogni battito cardiaco per mantenere il flusso sanguigno in avanti.
Nella DMR, la valvola si deforma gradualmente e non riesce più a chiudersi completamente. Ciò consente al sangue di rifluire verso i polmoni, riducendo l’efficienza della circolazione. Nel tempo, il cuore compensa lavorando di più, il che può causare stiramento e indebolimento del muscolo cardiaco.
I sintomi iniziali possono essere lievi, tra cui affaticamento o lieve mancanza di respiro. Con il progredire della malattia, aumenta il rischio di fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca e altre complicazioni. Milioni di persone ne sono affette in tutto il mondo, in particolare gli anziani, il che la rende una delle patologie valvolari più comuni.
Non esiste alcun farmaco in grado di invertire il danno valvolare di base. “Alcuni farmaci possono alleviare i sintomi e prevenire le complicanze, ma non curano la valvola mitrale”, afferma Ferrari, Direttore scientifico del Programma di Ricerca Cardiotoracica presso la Columbia University. “Se la degenerazione della valvola mitrale diventa grave, è necessario un intervento chirurgico per riparare o sostituire la valvola”.
Un sorprendente collegamento con una sostanza chimica del cervello
La serotonina contribuisce a regolare l’umore, il sonno, la digestione e la coagulazione del sangue. Agisce legandosi ai recettori presenti sulle cellule, innescando risposte specifiche. Successivamente, una proteina chiamata trasportatore della serotonina (SERT o 5-HTT) la riporta all’interno della cellula, in modo che possa essere riutilizzata.
Questo sistema di riciclo è il bersaglio degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), una classe di antidepressivi ampiamente prescritti che comprende la fluoxetina (Prozac) e la sertralina (Zoloft). Bloccando il SERT, questi farmaci aumentano la quantità di serotonina disponibile nel cervello.
Meno noto è il fatto che la segnalazione della serotonina si verifica anche al di fuori del cervello, compreso il tessuto cardiaco. Precedenti ricerche hanno collegato un’attività anomala della serotonina all’ispessimento valvolare in rari casi correlati all’assunzione di farmaci, il che ha spinto gli scienziati a indagare se un meccanismo simile potesse svolgere un ruolo in comuni malattie valvolari come la DMR.
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Cosa hanno rivelato i dati
Il team di ricerca ha analizzato le cartelle cliniche di oltre 9.000 pazienti sottoposti a intervento chirurgico per insufficienza mitralica degenerativa e ha esaminato 100 campioni di tessuto della valvola mitrale. Hanno riscontrato uno schema chiaro: i pazienti che assumevano SSRI tendevano ad aver bisogno di un intervento chirurgico in età più giovane rispetto a coloro che non assumevano questi farmaci.
“Studiando i dati di questi pazienti, abbiamo scoperto che l’assunzione di SSRI era associata a una grave insufficienza mitralica che necessitava di essere trattata chirurgicamente in età più giovane rispetto ai pazienti che non assumevano SSRI”, afferma Ferrari.
Per comprenderne il motivo, gli scienziati si sono rivolti a modelli animali. I topi geneticamente modificati privi del gene SERT hanno sviluppato valvole mitrali più spesse. Topi normali trattati con alte dosi di SSRI hanno mostrato cambiamenti simili, suggerendo che la ridotta ricaptazione della serotonina possa influenzare direttamente la struttura valvolare.
Il tassello genetico del puzzle
Lo studio ha inoltre identificato un fattore genetico che sembra influenzare il rischio.Le variazioni in una regione nota come 5-HTTLPR influenzano l’attività della proteina SERT.
Le persone con due copie della cosiddetta variante “lunga” presentano una minore attività SERT nelle cellule della valvola mitrale. Tra i pazienti con DMR, quelli con questo schema “lungo” avevano maggiori probabilità di necessitare di un intervento chirurgico rispetto agli individui con altre versioni del gene.
A livello cellulare, questa variante ha reso le cellule valvolari più sensibili alla serotonina, portandole a produrre collagene in eccesso. Questo accumulo può irrigidire e deformare la valvola nel tempo. Queste stesse cellule hanno anche reagito in modo più marcato alla fluoxetina, indicando che farmaci e fattori genetici possono interagire influenzando la progressione della malattia.
Cosa potrebbe significare questo per l’assistenza
I risultati suggeriscono la necessità di un approccio più personalizzato alla gestione della malattia della valvola mitrale. Un semplice test genetico, utilizzando un campione di sangue o un tampone buccale, potrebbe aiutare a identificare i pazienti con una minore attività dell’enzima SERT, che potrebbero essere a maggior rischio di rapida progressione della malattia.
“Valutare i pazienti con DMR per la bassa attività SERT potrebbe aiutare a identificare precocemente i pazienti che potrebbero aver bisogno di un intervento chirurgico alla valvola mitrale”, afferma Ferrari. “Riparare tempestivamente una valvola mitrale con grave insufficienza proteggerebbe il cuore e potrebbe prevenire l’insufficienza cardiaca congestizia”.
Allo stesso tempo, i ricercatori sottolineano che gli SSRI rimangono sicuri ed efficaci per la maggior parte delle persone. Lo studio non ha riscontrato effetti dannosi in individui con valvole mitrali sane, nemmeno in presenza di una bassa attività del SERT.
“Una valvola mitrale sana può probabilmente sopportare una bassa attività del SERT senza deformarsi”, afferma Ferrari. “È improbabile che una bassa attività del SERT possa causare da sola la degenerazione della valvola mitrale. Gli SSRI sono generalmente sicuri per la maggior parte dei pazienti. Una volta che la valvola mitrale ha iniziato a degenerare, potrebbe essere più suscettibile alla serotonina e a bassi livelli di SERT“.
Ampliare l’ipotesi della serotonina
Studi successivi suggeriscono che i risultati potrebbero riflettere parte di un meccanismo più ampio correlato alla serotonina nelle malattie valvolari, piuttosto che un processo limitato alla sola insufficienza mitralica degenerativa.
Uno studio del 2024 pubblicato su Cardiovascular Pathology ha dimostrato che i topi privi del trasportatore della serotonina sviluppavano non solo valvole mitrali ispessite, ma anche fibrosi miocardica, ridotta funzionalità cardiaca e cambiamenti di rimodellamento legati all’età in diverse strutture valvolari.
Lo studio ha inoltre rilevato che le cellule della valvola mitrale sono particolarmente sensibili alla segnalazione profibrotica mediata dalla serotonina, il che contribuisce a spiegare perché la valvola mitrale possa essere particolarmente vulnerabile una volta iniziato il processo degenerativo.
Un secondo studio di follow-up, pubblicato nel 2026 su Frontiers in Cardiovascular Medicine, ha esaminato la stenosi aortica, una condizione in cui la valvola aortica del cuore si irrigidisce e si restringe. Ciò rende più difficile il flusso di sangue dal cuore al resto del corpo.
I ricercatori hanno studiato pazienti, topi e cellule valvolari umane coltivate in laboratorio. Hanno scoperto che quando l’attività di SERT era bassa e la segnalazione di HTR2B era più elevata, la valvola aortica mostrava una maggiore cicatrizzazione precoce e un accumulo di calcio. Nei topi, il blocco di HTR2B ha ridotto molti di questi cambiamenti dannosi, suggerendo che potrebbe essere un possibile bersaglio per future terapie.
I risultati suggeriscono che un’anomala segnalazione della serotonina potrebbe svolgere un ruolo in più di un tipo di malattia valvolare cardiaca e potrebbe un giorno aiutare i medici a identificare i pazienti a maggior rischio o a sviluppare trattamenti che rallentino il danno valvolare.
Riferimenti: Cardiovascular Pathology