Serotonina/rigurgito mitralico-Immagine Credit Public Domain-
La serotonina può colpire la valvola mitrale del cuore e potenzialmente accelerare una condizione cardiaca nota come rigurgito mitralico degenerativo, secondo un nuovo studio condotto dai ricercatori del Dipartimento di Chirurgia della Columbia University in collaborazione con il Pediatric Heart Valve Center del Children’s Hospital di Philadelphia (CHOP ), l’Università della Pennsylvania e il Valley Hospital Heart Institute.
I risultati dello studio multicentrico, che è stato sostenuto da una sovvenzione del National Heart, Lung, and Blood Institute e co-guidato da Giovanni Ferrari, PhD della Columbia e Robert J. Levy, MD del CHOP, sono stati recentemente pubblicati su Science Translational Medicine.
Rigurgito mitralico degenerativo
Il rigurgito mitralico degenerativo (DMR) è uno dei tipi più comuni di malattia della valvola cardiaca. La valvola mitrale si trova tra l’atrio sinistro e il ventricolo sinistro del cuore. Si chiude ermeticamente quando il cuore si contrae per impedire al sangue di fuoriuscire nell’atrio sinistro.
Nel DMR, la forma della valvola mitrale viene distorta, impedendo alla valvola di chiudersi completamente. Ciò consente al sangue di fuoriuscire verso i polmoni (rigurgito), limitando la quantità di sangue ricco di ossigeno che si muove attraverso il cuore verso il resto del corpo.
Di conseguenza, il DMR può provocare sintomi come affaticamento e mancanza di respiro. A causa della ridotta efficienza in circolazione, il cuore deve lavorare di più, il che nel tempo provoca danni permanenti. Ciò può portare a una serie di problemi cardiaci gravi e potenzialmente letali, tra cui fibrillazione atriale e insufficienza cardiaca.
Attualmente non esiste alcun trattamento per la degenerazione della valvola mitrale. “Alcuni farmaci possono alleviare i sintomi e prevenire le complicanze, ma non trattano la valvola mitrale. Se la degenerazione della valvola mitrale diventa grave, è necessario un intervento chirurgico per riparare o sostituire la valvola”, dice Giovanni Ferrari, Direttore Scientifico del Programma di Ricerca Cardiotoracica della Columbia.
Il ruolo della serotonina
La serotonina svolge un ruolo in una vasta gamma di funzioni del corpo, tra cui lo stato emotivo, la digestione, il sonno, la memoria e la coagulazione del sangue. Il ruolo della serotonina come neurotrasmettitore aiuta il cervello a regolare l’umore; livelli più bassi di serotonina sono associati ad ansia e depressione.
La serotonina si lega a specifici recettori sulla superficie di una cellula, inviando un segnale alla cellula affinché agisca di conseguenza. Una proteina nota come trasportatore della serotonina (SERT o 5-HTT) sposta la serotonina nella cellula per essere riassorbita e riciclata, un processo noto come ricaptazione della serotonina.
I farmaci chiamati inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) si legano al SERT per ridurre la ricaptazione della serotonina, consentendo alla serotonina di rimanere disponibile per periodi più lunghi. Questa maggiore disponibilità di serotonina può aiutare a migliorare i sintomi dei disturbi dell’umore.Gli SSRI sono alcuni dei tipi di antidepressivi più ampiamente prescritti e includono farmaci ben noti come la fluoxetina (Prozac) e la sertralina (Zoloft).
Progettazione dello studio
Lo studio ha esaminato i dati clinici di oltre 9.000 pazienti sottoposti a intervento chirurgico di riparazione o sostituzione della valvola per DMR e ha valutato 100 biopsie della valvola mitrale. “Studiando i dati di questi pazienti, abbiamo scoperto che l’assunzione di SSRI era associata a grave rigurgito mitralico che doveva essere trattato con un intervento chirurgico in età più giovane rispetto ai pazienti che non assumevano SSRI”, afferma Ferrari.
I ricercatori hanno anche studiato modelli murini in vivo utilizzando topi transgenici privi del gene SERT e topi normali. Hanno scoperto che i topi senza un gene SERT sviluppavano valvole mitrali più spesse e che anche i topi normali trattati con alte dosi di SSRI sviluppavano valvole mitrali ispessite.
Utilizzando l’analisi genetica, i ricercatori hanno identificato varianti genetiche nella regione del gene SERT 5-HTTLPR che influenzano l’attività SERT. Hanno scoperto che una variante “lunga” di 5-HTTLPR rende SERT meno attivo nelle cellule della valvola mitrale, specialmente quando ci sono due copie (una materna e una paterna). I pazienti DMR con la variante “lunga” necessitavano di un intervento chirurgico alla valvola mitrale più spesso rispetto a quelli con altre varianti.
Le cellule della valvola mitrale dei pazienti DMR con la variante “lunga” erano più inclini a reagire alla serotonina producendo più collagene, cambiando la forma della valvola mitrale. Inoltre, le cellule della valvola mitrale con la variante “lunga” di 5-HTTLPR erano più sensibili alla fluoxetina rispetto a quelle con altre varianti.
Serotonina e implicazioni per i pazienti con malattia della valvola mitrale
Lo studio indica che per i pazienti DMR con la variante “lung”, l‘assunzione di SSRI riduce l’attività SERT nella valvola mitrale. I ricercatori suggeriscono di testare i pazienti DMR per una potenziale attività SERT bassa genotipizzandoli per 5-HTTLPR, che può essere determinato facilmente da un campione di DNA ottenuto dal sangue o da un tampone orale. “La valutazione dei pazienti con DMR per una bassa attività SERT può aiutare a identificare i pazienti che potrebbero aver bisogno di un intervento chirurgico alla valvola mitrale in precocemente”, afferma Ferrari. “Riparare prontamente una valvola mitrale che perde molto proteggerebbe il cuore e potrebbe prevenire l’insufficienza cardiaca congestizia“.
Vedi anche:Scoperta una connessione pericolosa tra serotonina e malattia della valvola cardiaca
I ricercatori non hanno trovato un effetto negativo con dosi normali di SSRI o la variante “lunga-lunga” nelle cellule di valvole mitrali umane sane. “Una valvola mitrale sana può probabilmente sopportare una bassa attività SERT senza deformarsi”, afferma Ferrari. “È improbabile che un basso SERT possa da solo causare la degenerazione della valvola mitrale. Gli SSRI sono generalmente sicuri per la maggior parte dei pazienti. Una volta che la valvola mitrale ha iniziato a degenerare, potrebbe essere più suscettibile alla serotonina e al basso SERT“.
Ulteriori ricerche possono aiutare a determinare se i pazienti con DMR che rispondono bene agli SSRI debbano essere visitati regolarmente per valutare la progressione della degenerazione mitralica e se i pazienti con DMR che non rispondono bene agli SSRI debbano prendere in considerazione il passaggio a un antidepressivo non SSRI piuttosto che aumentare la dose di SSRI.
Fonte:Science Translational Medicine
Utilizzando l’analisi genetica, i ricercatori hanno identificato varianti genetiche nella regione del gene SERT 5-HTTLPR che influenzano l’attività SERT. Hanno scoperto che una variante “lunga” di 5-HTTLPR rende SERT meno attivo nelle cellule della valvola mitrale, specialmente quando ci sono due copie (una materna e una paterna). I pazienti DMR con la variante “lunga-lunga” necessitavano di un intervento chirurgico alla valvola mitrale più spesso rispetto a quelli con altre varianti.
Le cellule della valvola mitrale dei pazienti DMR con la variante “lunga-lunga” erano più inclini a reagire alla serotonina producendo più collagene, cambiando la forma della valvola mitrale. Inoltre, le cellule della valvola mitrale con la variante “lunga-lunga” di 5-HTTLPR erano più sensibili alla fluoxetina rispetto a quelle con altre varianti.
Implicazioni per i pazienti con malattia della valvola mitrale
Lo studio indica che per i pazienti DMR con la variante “lunga-lunga”, l’assunzione di SSRI riduce l’attività SERT nella valvola mitrale. I ricercatori suggeriscono di testare i pazienti DMR per una potenziale attività SERT bassa genotipizzandoli per 5-HTTLPR, che può essere determinato facilmente da un campione di DNA ottenuto dal sangue o da un tampone orale. “La valutazione dei pazienti con DMR per una bassa attività SERT può aiutare a identificare i pazienti che potrebbero aver bisogno di un intervento chirurgico alla valvola mitrale in precedenza”, afferma Ferrari. “Riparare prontamente una valvola mitrale che perde molto proteggerebbe il cuore e potrebbe prevenire l’insufficienza cardiaca congestizia”.
I ricercatori non hanno trovato un effetto negativo con dosi normali di SSRI o la variante “lunga-lunga” nelle cellule di valvole mitrali umane sane. “Una valvola mitrale sana può probabilmente sopportare una bassa attività SERT senza deformarsi”, afferma Ferrari. “È improbabile che un basso SERT possa da solo causare la degenerazione della valvola mitrale. Gli SSRI sono generalmente sicuri per la maggior parte dei pazienti. Una volta che la valvola mitrale ha iniziato a degenerare, potrebbe essere più suscettibile alla serotonina e al basso SERT”.
Ulteriori ricerche possono aiutare a determinare se i pazienti con DMR che rispondono bene agli SSRI debbano essere visitati regolarmente per valutare la progressione della degenerazione mitralica e se i pazienti con DMR che non rispondono bene agli SSRI debbano prendere in considerazione il passaggio a un antidepressivo non SSRI piuttosto che aumentare la dose di l’SSRI.
