Una risposta immunitaria incontrollata nel colon, la chiave della malattia infiammatoria intestinale

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Immagine: la via di segnale l’IFN-γ agisce sui monociti reclutati e STAT1 fosforilato induce ulteriormente l’acetilazione degli istoni nelle regioni del promotore dei loci Tnf e Nos2, con cui essi diventano macrofagi colitogenici. Credit: Dipartimento di ricerca Biodefense, TMDU.

La ricerca della Tokyo Medical and Dental University (TMDU) rivela il ruolo di una via di segnale nello sviluppo di cellule immunitarie disregolate in grado di indurre infiammazione nel colon e spiega il suo ruolo nello sviluppo della malattia infiammatoria intestinale.

L’intestino incontra più sostanze estranee e potenziali tossine, rispetto ad altre parti del corpo, quindi non sorprende che un intestino sano sia mantenuto dal controllo stretto delle risposte immunitarie. Queste risposte proteggono dagli agenti patogeni nocivi, ma tollerano i batteri innocui. Tuttavia, una risposta immunitaria inappropriata può portare a infiammazione cronica e allo sviluppo di malattie infiammatorie intestinali (IBD).

I macrofagi sono globuli bianchi che ingoiano agenti patogeni e rimuovono le cellule morenti. Si differenziano da un altro tipo di globuli bianchi, monociti, e insieme queste cellule contribuiscono alla patologia della malattia infiammatoria intestinale, IBD. Tuttavia, i meccanismi alla base di questa differenziazione e come i macrofagi acquisiscono proprietà per indurre l’infiammazione del colon, ad oggi non erano ancora chiari.

Un team di ricercatori giapponesi guidati dalla Tokyo Medical and Dental University (TMDU) ha utilizzato un modello murino di IBD indotto chimicamente per dimostrare che una via di segnale proteica è cruciale per la generazione di macrofagi che causano l’infiammazione del colon. La via di segnale migliora l’accesso ai promotori di geni che codificano i mediatori dell’infiammazione, aumentando così la loro espressione.

I risultati dello studio sono stati recentemente pubblicati su Mucosal Immunology.

I topi IBD hanno mostrato una maggiore espressione di proteine ​​che promuovono risposte infiammatorie rispetto ad altre popolazioni cellulari. Hanno anche espresso più Stat1, che è un fattore di trascrizione che sovraregge l’espressione genica in risposta alla stimolazione da IFNγ, una molecola di segnalazione rilasciata in presenza di agenti patogeni.

( Vedi anche:IBD: nuovo promettente trattamento).

“I topi privi dell’espressione di Stat1 differenziavano meno macrofagi infiammatori dal loro lignaggio monocitario e inoltre sviluppavano un’infiammazione meno grave dei loro colon rispetto ai topi di controllo”, dice il primo autore Yusuke Nakanishi. “Questo dimostra l’importanza della via di segnale IFNγ-Stat1 nell’infiammazione del colon”.

Oltre a contribuire alla differenziazione dei monociti infiammatori in macrofagi capaci di indurre l’infiammazione del colon, il team ha anche scoperto che la via di segnale IFNγ era necessaria per mantenere questa popolazione di macrofagi nel colon infiammato.

“Sapevamo già che la risposta ai batteri patogeni nell’intestino comporta il rimodellamento del pacchetto di proteine ​​del DNA noto come cromatina che consente l’accesso all’espressione di geni coinvolti nell’infiammazione”, dice l’autore corrispondente Toshiaki Ohteki. “Questo ci ha portato a studiare il ruolo di IFNγ in un contesto simile e abbiamo scoperto che IFNγ allentava la struttura della cromatina attorno ai promotori di due geni che codificano i mediatori dell’infiammazione, portando ad un aumento della loro espressione“.

Questa nuova comprensione di come i macrofagi disregolati si sviluppano nel colon durante l’infiammazione, può portare all’identificazione di nuovi bersagli per la terapia per la malattia infiammatoria intestinale.

Font: Tokyo Medical and Dental University


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