Risposta immunitaria debole negli anziani: perchè?

Un sistema immunitario pienamente funzionante è essenziale per aiutare il corpo a mantenere una buona salute e i macrofagi svolgono un ruolo fondamentale nel mantenere una risposta immunitaria forte contro le infezioni.

Un macrofago è un tipo di globulo bianco che uccide i microrganismi, rimuove le cellule morte e stimola l’azione di altre cellule immunitarie. Queste cellule svolgono un ruolo fondamentale nell’avvio, nel mantenimento e nella risoluzione dell’infiammazione, ma subiscono un declino funzionale e deteriorano il sistema immunitario con l’età. Ciò porta ad una maggiore suscettibilità alle infezioni e all’autoimmunità nella popolazione anziana.

Uno studio pubblicato su Cell Reports, per la prima volta, identifica che i difetti nella funzione dei macrofagi sono guidati dai programmi trascrizionali MYC e USF1.

La ricerca, guidata da Charlotte Moss, dalla DR.ssa Heather Wilson e dal Professor Endre Kiss-Toth, ha identificato un potenziale colpevole di questo declino: due molecole critiche all’interno dei macrofagi, MYC e USF1, che sembrano agire come “dimmer” malfunzionanti con l’età.

I macrofagi, spesso definiti i camion della spazzatura del corpo, sono responsabili di inghiottire ed eliminare particelle estranee, inclusi detriti e agenti patogeni. Lo studio dimostra una significativa riduzione dell’efficacia dei macrofagi isolati dagli anziani rispetto a quelli degli individui più giovani. Questi macrofagi invecchiati mostravano una ridotta fagocitosi, il processo di inghiottimento di particelle estranee e una ridotta chemiotassi, ovvero la loro capacità di migrare verso le minacce.

Rafforzando questa connessione, i ricercatori hanno ridotto artificialmente l’attività di MYC e USF1 nei giovani macrofagi. Questa manipolazione ha provocato un declino funzionale che rispecchiava le caratteristiche osservate nei macrofagi degli anziani. Questa scoperta suggerisce fortemente che MYC e USF1 svolgono un ruolo cruciale nel mantenimento della funzione ottimale dei macrofagi.

Lo studio va oltre la semplice identificazione dei colpevoli. Esplora il modo in cui il declino dell’attività di MYC e USF1 potrebbe avere un impatto sui macrofagi. I ricercatori ipotizzano che questi cambiamenti possano alterare i geni responsabili del citoscheletro interno della cellula, una rete di filamenti che fornisce la struttura e facilita il movimento.

Questa interruzione potrebbe ostacolare la capacità del macrofago di muoversi e inghiottire particelle estranee. Inoltre, l’attività alterata di MYC e USF1 potrebbe influenzare il modo in cui i macrofagi interagiscono con l’ambiente circostante, compromettendo ulteriormente la loro capacità di combattere le infezioni.

Questa ricerca offre un passo avanti significativo nella comprensione dei meccanismi del declino immunitario legato all’età.

Identificando MYC e USF1 come potenziali colpevoli, lo studio apre la strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Prendendo di mira queste molecole o i loro prodotti genici a valle, i ricercatori potrebbero essere in grado di migliorare la funzione dei macrofagi negli anziani, portando potenzialmente a una risposta immunitaria più robusta e a una migliore resistenza alle infezioni.

È importante riconoscere che lo studio ha coinvolto volontari sani e non ha compreso individui con malattie preesistenti legate all’età. Inoltre, la ricerca è stata condotta in un ambiente di laboratorio controllato. Sono necessari ulteriori studi per convalidare questi risultati in una popolazione più ampia ed esplorare la fattibilità di tradurre queste scoperte in terapie efficaci.

L’identificazione di MYC e USF1 come potenziali bersagli di intervento rappresenta un significativo passo avanti. Questa ricerca è promettente per lo sviluppo di strategie future per rafforzare il sistema immunitario negli anziani, contribuendo in definitiva a un invecchiamento più sano.

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Spiegano gli autori:

“I macrofagi sono una componente critica del sistema immunitario cellulo-mediato e agiscono sia come cellule regolatrici che come cellule effettrici in contesti sani e patologici. I macrofagi hanno diverse funzioni all’interfaccia del sistema immunitario innato e adattivo, tra cui la chemiotassi e la migrazione attraverso i tessuti, la fagocitosi di agenti patogeni e altro materiale estraneo, l’eliminazione di cellule morte, morenti e senescenti e la produzione di citochine. Esistono molti sottotipi di macrofagi, a seconda dell’ambiente tissutale, della differenziazione e dell’attivazione. La tipizzazione dei macrofagi in proinfiammatori (M1) e antinfiammatori (M2) è stata preziosa per comprendere la loro funzione biologica in vitro. Tuttavia, molto lavoro è stato dedicato anche alla comprensione della funzione dei macrofagi residenti nei tessuti, dimostrando che la classificazione M1 e M2 è troppo semplicistica per gli studi in vivo. I macrofagi mostrano versatilità in diversi contesti e la ricerca dovrebbe concentrarsi sugli agenti stimolanti o sulla funzione dei macrofagi. È stato dimostrato che i macrofagi hanno un ruolo chiave nell’infiammazione, il fenotipo infiammatorio cronico e sterile ben studiato nella ricerca sull’invecchiamento e sono stati implicati nel declino immunitario funzionale con l’età e nelle malattie legate all’età come l’aterosclerosi, il diabete, la fibrosi, l’immunocompromissione, l’autoimmunità e il cancro. Si ritiene che i macrofagi si attivino cronicamente con l’età, con la loro funzione che somiglia più da vicino a un fenotipo infiammatorio dei macrofagi, compreso un aumento delle risposte infiammatorie e allo stress. Tuttavia, la maggior parte delle nostre attuali conoscenze in questo contesto si basa su modelli murini, con una notevole mancanza di studi sugli esseri umani. Non è chiaro come i cambiamenti molecolari che determinano il fenotipo infiammatorio cronico si traducano in un declino della funzione, creando un divario critico che limita lo sviluppo di nuovi immunoterapici per l’invecchiamento. Qui, abbiamo cercato di misurare i cambiamenti legati all’invecchiamento nella migrazione e nella fagocitosi dei monociti e dei macrofagi derivati ​​​​da monociti (MDM) in una coorte umana come marcatore fenotipico per identificare i cambiamenti molecolari alla base dell’invecchiamento dei macrofagi”.

“Capire perché il sistema immunitario non è più efficace nel combattere le infezioni in età avanzata è fondamentale per poter sviluppare trattamenti in grado di invertire questo declino. Il nostro lavoro è il primo a scoprire i dettagli molecolari dell’invecchiamento nei fagociti umani e crediamo che questa nuova comprensione ci offra ora la possibilità di testare l’efficacia di vari interventi, tra cui la dieta, lo stile di vita e persino potenziali farmaci che mirano a invertire il declino immunitario legato all’età”, afferma Endre Kiss-Toth.

Fonte: Cell Reports