Identificati i meccanismi molecolari alla base della risposta immunitaria

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I ricercatori della LMU( Ludwig Maximilian University of Munich) riportano che un componente centrale della risposta immunitaria innata è attivato da due brevi RNA che sono prodotti dalla scissione specifica del sito di una molecola di RNA precursore – ed entrambi i derivati ​​sono generati dallo stesso enzima.

Il sistema immunitario innato può essere considerato la prima linea nella lotta del corpo contro i patogeni invasivi. Le cellule possiedono recettori specializzati in grado di distinguere tra RNA derivati ​​da cellule estranee – come batteri e virus patogeni – e RNA “nativi”. Il riconoscimento del primo attiva quindi la risposta immunitaria appropriata per eliminare gli invasori. Tuttavia, i meccanismi molecolari alla base di questa modalità di rilevazione sono rimasti oscuri. Ora il Professor Veit Hornung, immunologo della LMU, in collaborazione con il Professor Thomas Carell, chimico della LMU, ha scoperto che l’attivazione di uno di questi recettori, chiamato TLR8, è mediata dal legame di due specifici frammenti di RNA, generati dalla degradazione dell’RNA straniero – e che entrambi i prodotti di decomposizione sono generati da un singolo enzima chiamato RNase T2.

Le nuove scoperte compaiono sulla rivista Cell.

“Un lavoro precedente aveva suggerito che le molecole di RNA estraneo non fossero riconosciute nel loro insieme, ma che dovevano essere tagliate in frammenti più piccoli prima di poter essere riconosciute dal sistema immunitario innato”, afferma Hornung. Per esplorare ulteriormente il processo di riconoscimento, lui e i suoi colleghi hanno specificamente eliminato i geni per le singole RNasi in un modello di cellula umana. Hanno quindi indagato in che modo la perdita di ciascuna delle RNasi ha influenzato l’attivazione di TLR8, che è noto per essere un importante sensore di RNA batterico nelle cellule umane. “In questo caso abbiamo scelto di lavorare con un modello di cellula umana, perché la versione del recettore trovata nel topo agisce in modo diverso”, spiega Wilhelm Greulich del gruppo di ricerca di Veit Hornung, primo autore congiunto del nuovo studio.

Il team ha scoperto che solo le cellule prive del gene per RNase T2 non sono riuscite a innescare la risposta mediata da TLR8 all’RNA batterico, indicando chiaramente un ruolo centrale di questo enzima nell’attivazione del recettore. In particolare, RNase T2 è stato altamente conservato nel corso dell’evoluzione. L’enzima si trova praticamente in tutte le classi di organismi e la sua struttura è rimasta sostanzialmente invariata. Questo elevato grado di conservazione indica fortemente che svolge una funzione cellulare essenziale e che questo meccanismo può svolgere un ruolo anche in altre specie.

“Siamo stati in grado di identificare i prodotti specifici della scissione dell’RNA di RNaseT2 utilizzando la spettrometria di massa”, afferma Mirko Wagner, un membro del team di Thomas Carell. Questi dati hanno rivelato che l’enzima divide preferibilmente le molecole di RNA in sequenze di nucleotidi definite portando a prodotti di degradazione che attivano esclusivamente TLR8: uridina e un frammento di RNA con terminazione di purina.

In sostanza, il recettore contiene due tasche distinte, che devono essere occupate per l’attivazione”, spiega Carell. Una tasca ospita l’uridina e questa interazione è in definitiva responsabile dell’attivazione del recettore. Tuttavia, in un contesto fisiologico, l’attivazione dipende dal precedente legame del frammento di RNA terminato con purina, che quindi consente all’uridina di legarsi. “L’attivazione è un processo in due fasi e RNase T2 fornisce le chiavi che attivano entrambe le fasi”, afferma Hornung. “Riteniamo che, nel corso della sua evoluzione, il recettore si sia adattato per riconoscere specificamente i prodotti di degradazione di questo enzima”.

Fonte, Cell

 


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