Risolto un mistero vecchio di decenni sul gene comunemente mutato nel cancro

cancro

Immagine: cellule del cancro del polmone (rosso), una delle molte forme di cancro colpite da mutazioni TP53. Credito: National Cancer Institute \ Fox Chase Cancer Center.

Il gene più comunemente mutato nel cancro ha stuzzicato per decenni gli scienziati sul messaggio utilizzato nelle sue mutazioni. Sebbene le mutazioni possano verificarsi in più di 1.100 siti all’interno del gene TP53, si presentano con maggiore frequenza in una manciata di punti denominati “punti caldi”. Questo squilibrio suggerisce che le mutazioni dell’ hotspot possono essere particolarmente favorevoli al cancro o particolarmente  invalidanti per il TP53. 

Che cosa dice la pletora delle mutazioni nei punti caldi agli scienziati sul ruolo di TP53 nelle cellule e sulla capacità di alcune mutazioni di interferire con quel ruolo?

Uno studio pubblicato oggi su Nature Genetics dai ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute, dal Broad Institute del MIT e Harvard e da altre istituzioni, rivela che le mutazioni dell’ hotspot non sono poi così speciali, che non sono più promotori del cancro di molte altre mutazioni e sono semplicemente artefatti dei processi mediante i quali le cellule acquisiscono le mutazioni. La scoperta, che ha coinvolto la creazione di tutte le possibili mutazioni in TP53 e il test su tutte le cellule, ha portato alla creazione di uno strumento online che i medici e i ricercatori possono utilizzare per apprendere l’effetto di qualsiasi mutazione TP53 che incontrano.

“Poiché i tumori sono sempre più sequenziati per identificare le mutazioni vulnerabili alle terapie mirate, è importante essere in grado di conoscere la funzione di tali mutazioni e il modo in cui influenzano le cellule tumorali”, afferma William Hahn, autore senior dello studio, vice-Direttore scientifico presso il Dana-Farber, membro dell’istituto nel Broad Cancer Program e membro di facoltà al Brigham and Women’s Hospital. “Il nostro lavoro su TP53 suggerisce che questa informazione può essere utilizzata praticamente per qualsiasi gene”.

TP53 è un gene soppressore del tumore che agisce posizionando un ammortizzatore sulla divisione cellulare e impedisce alle cellule di crescere e moltiplicarsi senza controllo. Quando mutato, quando il codice del DNA all’interno del gene è errato, il gene può perdere la sua normale funzione, permettendo alla crescita cellulare di dilagare. Le mutazioni in TP53 si trovano praticamente in tutti i tipi di cancro, con percentuali fino al 50% nei tumori ovarici, esofagei, colon-rettali, testa e collo, laringei e polmonari. Le persone nate con forme mutate del gene hanno un rischio eccezionalmente elevato di sviluppare una serie di diversi tipi di cancro.

( Vedi anche:L’ ablazione termica tratta efficacemente il cancro del polmone in stadio iniziale).

Mentre le mutazioni possono teoricamente sorgere ovunque lungo la catena del DNA che comprende TP53 – e mentre centinaia di tali mutazioni sono state trovate in campioni di tumore – è più probabile che si verifichino mutazioni in cinque o sei punti caldi che altrove. I ricercatori hanno ipotizzato che le cellule tumorali possano favorire le mutazioni degli hot spot perché tali mutazioni sono particolarmente invalidanti per TP53, indebolendo la presa sulla crescita cellulare più di quanto facciano le altre mutazioni. Alcuni hanno teorizzato che, poiché le mutazioni degli hot spot sono di un tipo normalmente presente negli oncogeni, che stimolano la crescita del cancro, TP53 può avere un ruolo oncogeno fino a quel momento sconosciuto.

Hahn ed i suoi colleghi hanno utilizzato la tecnologia non disponibile solo pochi anni fa per creare una lista di 8.258 varianti di TP53, che rappresenta tutte le mutazioni che potrebbero insorgere nel gene. Le varianti sono state quindi posizionate nelle cellule per vedere quale effetto avrebbero avuto sulla crescita cellulare .

“Abbiamo scoperto che le mutazioni dell’ hotspot non erano più oncogeniche – ossia non avevano più probabilità di promuovere il cancro – rispetto a molte altre mutazioni”, osserva Hahn. “La tendenza delle mutazioni a manifestarsi nei punti caldi è, piuttosto, legata ai processi attraverso i quali avvengono le mutazioni. Una varietà di fattori può causare mutazioni: luce ultravioletta, sostanze chimiche dannose per il DNA, ecc. Alcuni agenti cancerogeni [sostanze cancerogene] tendono a indirizzare determinate sequenze di DNA, in particolare quelle sequenze che sono più facilmente mutate. L’assortimento di mutazioni che vediamo in TP53 riflette la natura degli agenti cancerogeni a cui sono esposte le cellule”.

Diversi tessuti del corpo tendono ad essere esposti a diversi agenti cancerogeni: le cellule polmonari ad agenti cancerogeni nel fumo di tabacco, ad esempio, o le cellule del colon a sostanze cancerogene negli alimenti. I ricercatori hanno utilizzato i dati raccolti per prevedere con quale frequenza si sarebbero verificate mutazioni TP53 in diverse varietà di cancro. Quando hanno confrontato le loro previsioni con i dati online sulla prevalenza delle mutazioni TP53 in vari tipi di cancro, le loro previsioni sono state confermate.

“Questo indica che abbiamo ragione nel sostenere che le mutazioni in TP53 sono focalizzate su alcuni punti caldi perché quelle macchie sono mirate dagli agenti cancerogeni specifici a cui sono esposte le cellule“, dice Hahn. “La comprensione del ruolo svolto da mutazioni specifiche all’interno dei geni correlati al cancro diventerà sempre più importante in quanto il sequenziamento del gene assume un ruolo più ampio nel trattamento del cancro: il nostro lavoro è un passo significativo verso questo obiettivo”.

Fonte: Nature

Altri articoli su cancro