Proteina modificata inverte la cirrosi e la fibrosi epatica nei topi di laboratorio

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Una proteina, modificata per aumentare la quantità di tempo che circola nel sangue, sembra invertire la fibrosi epatica e cirrosi nei ratti, secondo i risultati di uno studio condotto da ricercatori della Johns Hopkins.

I risultati dello studio, pubblicati il 3 marzo in Hepatology, offrono la speranza di una potenziale cura per migliaia di pazienti in tutto il mondo che vivono con queste malattie incurabili. Allo stato attuale, esistono trattamenti poco efficaci e nessuna cura diversa dal trapianto di fegato.

“I nostri risultati dimostrano che gli effetti dannosi della cirrosi epatica nei topi di laboratorio possono essere efficacemente trattati e forse anche invertiti, utilizzando una proteina terapeutica che è stata modificata per migliorare la propria attività grazie ad un polimero che migliora notevolmente il suo tempo di permanenza nel corpo “, spiega l’autore senior Justin Hanes, Ph.D., Direttore del Centro per la nanomedicina al Wilmer Eye Institute della Johns Hopkins. “Questo approccio ha un enorme potenziale per aiutare le persone con questa condizione devastante e può anche essere utile per i milioni di pazienti con altre malattie in cui la fibrosi gioca un ruolo importante”.

La fibrosi epatica e la sua forma più grave, la cirrosi, sono causate da tessuto cicatriziale che si forma nel fegato e di solito sono indotte da alcol cronico, infezioni e malattie autoimmuni. L’irrigidimento progressivo del fegato, un segno distintivo dei disturbi, si verifica quando un tipo di cellule del fegato note come cellule di ito vengono “attivate” e producono in eccesso la rete filamentosa di proteine ​​chiamate matrice extracellulare che lega insieme le cellule.

“Essere in grado di invertire la cirrosi, soprattutto nelle sue ultime fasi, sarebbe un grande vantaggio”, dice Seulki Lee, Ph.D., Professore assistente presso il Department of Radiology and Radiological Science at the Johns Hopkins University School of Medicine.”Questo perché la fibrosi epatica e cirrosi possono essere asintomatiche per decenni”, dice Lee. “Molti pazienti vengono diagnosticati quando la malattia è molto avanzata e a quel punto, il trapianto di fegato è l’unica opzione”.

Gli scienziati sanno da più di un decennio che una proteina chiamata fattore di necrosi tumorale TNF-related apoptosis-inducing ligand TRAIL, può indurre l’apoptosi e uccidere specificamente le cellule stellate epatiche che sovrapproducono la matrice extracellulare, risparmiando le cellule sane nel fegato. Tuttavia, Lee spiega: ” TRAIL si è finora dimostrato infruttuosa per l’uso clinico, perché in studi sugli animali, gli enzimi nel sangue si degradano rapidamente, prima che abbiano il tempo di lavorare”.

Cercando un modo per estendere l’ emivita di TRAIL o il tempo che rimane intatto nel sangue, Lee ed i suoi colleghi, hanno rivestito TRAIL con polietilene glicole (PEG), un polimero sintetico che vene ampiamente usato come conservante, lubrificante e ingrediente per creme per la pelle ed è già in uso per prolungare la durata nel flusso sanguigno di alcuni farmaci che trattano la neutropenia, l’emofilia e l’artrite reumatoide .

Esperimenti iniziali hanno dimostrato che questo percorso “pegilato” ha avuto un tempo di dimezzamento di tra otto e nove ore nelle scimmie, rispetto a meno di 30 minuti per la proteina non modificata. Quando gli scienziati hanno trattato i ratti che avevano la  fibrosi epatica con  TRAIL modificata per 10 giorni per via endovenosa, le cellule stellate attive degli animali sono morte ed i segni di fibrosi hanno cominciato a diminuire. Ulteriori indagini hanno dimostrato che più geni erano associati alla fibrosi e una volta ridotta la loro attività, le proteine da essi ​​prodotte, sono scomparse.

“I risultati sono stati simili nei ratti con cirrosi avanzata”, dice Lee. Inoltre, quando i ricercatori hanno esaminato il tessuto epatico dei roditori al microscopio, hanno scoperto che gli animali trattati con interferone pegilato TRAIL avevano un minor numero di depositi di collagene e di altre proteine ​​della matrice extracellulare e questa è la prova che la malattia era in realtà stata invertita.

Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che PEGylated TRAIL ha selettivamente ucciso cellule stellate epatiche umane attivate, cresciute nella piastra di Petri, lasciando le normali cellule del fegato illese, suggerendo che i risultati in questi modelli animali potrebbero essere applicati al fegato umano danneggiato con problemi di tossicità.

Il team di ricerca spera di sviluppare PEGylated TRAIL per studi clinici in pazienti umani, nei prossimi due anni. Alcuni dati preliminari suggeriscono che la proteina modificata potrebbe anche trattare altre malattie fibrotiche, come fibrosi del pancreas o fibrosi polmonare che attualmente non hanno alcun trattamento efficace.

“Alla fine”, dice Lee, “potremmo essere in grado di sviluppare PEGylated TRAIL come agente anti-fibrotico universale in grado di trattare molte condizioni diverse”.

Fonte: onlinelibrary.wiley

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