Lupus-immagine: questa immagine visualizza l’attività di oltre un milione di singole cellule immunitarie. I punti rappresentano cellule raggruppate in base a somiglianze nell’espressione genica e colorate in base alla loro specifica funzione nel sistema immunitario. L’analisi delle cellule a questo livello di dettaglio ha permesso ai ricercatori di scoprire differenze genetiche nascoste tra l’immunità maschile e quella femminile. Crediti: Powell Lab, Garvan Institute.
In vista della Giornata Mondiale del Lupus, che si celebra il 10 maggio, una nuova ricerca del Garvan Institute of Medical Research e dell’UNSW Sydney contribuisce a spiegare perché le donne hanno una probabilità significativamente maggiore di ricevere una diagnosi di malattia autoimmune, una condizione in cui il sistema immunitario non funziona correttamente e attacca erroneamente i tessuti sani del corpo.
Sebbene patologie come il lupus colpiscano fino a nove donne per ogni uomo, le ragioni genetiche alla base di questa disparità di genere sono rimaste a lungo poco chiare. Ora, i ricercatori hanno scoperto oltre 1.000 interruttori genetici che operano in modo diverso nelle cellule immunitarie femminili e maschili, determinando una maggiore attività complessiva dei processi infiammatori nelle donne.
Lo studio, pubblicato sull’American Journal of Human Genetics, aggiunge un elemento di prova fondamentale che dimostra come le malattie si manifestino in modo diverso negli uomini e nelle donne, sottolineando la necessità di includere entrambi i sessi nella ricerca medica, che storicamente si è basata esclusivamente su campioni maschili.
“I nostri risultati dimostrano che il sistema immunitario deve essere studiato tenendo conto del sesso. Sebbene sappiamo che i sistemi immunitari di uomini e donne differiscono, molti studi continuano a trascurare queste differenze, il che può limitare la nostra comprensione delle malattie e, di conseguenza, influenzare le opzioni terapeutiche”, afferma il Dottor Seyhan Yazar del Garvan Institute, primo autore dello studio.
Un nuovo livello di risoluzione cellulare
Fino a poco tempo fa, le limitazioni tecnologiche facevano sì che le differenze immunitarie tra i sessi venissero studiate mediante analisi del sangue di massa, che misurano l’attività media di un’intera miscela di cellule, mascherando i comportamenti cellulari specifici.
I progressi nelle tecnologie a singola cellula consentono ora ai ricercatori di studiare le singole cellule immunitarie in modo molto dettagliato. Questo studio è il primo ad esaminare le differenze di immunità tra uomini e donne con una risoluzione a singola cellula su questa scala.
Il team ha sequenziato oltre 1,25 milioni di cellule mononucleate del sangue periferico, ovvero cellule immunitarie circolanti nel sangue, provenienti da quasi 1.000 individui sani. Questi partecipanti facevano parte della coorte OneK1K, un importante progetto australiano volto a mappare l’influenza della genetica sulle singole cellule immunitarie a livello di popolazione.
Al contrario, le donne presentavano livelli più elevati di cellule immunitarie chiamate cellule B e cellule T regolatorie, con un’attività genetica fortemente orientata verso le vie infiammatorie.
“Sebbene questo profilo immunitario altamente reattivo conferisca alle donne un vantaggio nella lotta contro le infezioni virali, comporta un compromesso biologico: una maggiore predisposizione alle malattie autoimmuni. D’altro canto, le cellule immunitarie maschili sono meno predisposte all’infiammazione, il che rende gli uomini generalmente più suscettibili alle infezioni e ai tumori non legati all’apparato riproduttivo“, afferma la co-autrice senior, la Dr.ssa Sara Ballouz, docente senior presso l’UNSW.
Un sistema immunitario iperreattivo è costantemente in stato di allerta. Sebbene questa vigilanza sia fondamentale per combattere le minacce reali, rende il sistema più vulnerabile al “fuoco amico” accidentale contro i tessuti sani del corpo, causa di malattie autoimmuni.
Sorprendenti cambiamenti genetici legati al lupus
Grazie all’analisi cellula per cellula, i ricercatori sono stati in grado di individuare variazioni genetiche specifiche per sesso che i precedenti studi su campioni di tessuto non avevano rilevato. Hanno studiato interruttori genetici attivi in un sesso, ma non nell’altro, chiamati “loci di tratti quantitativi di espressione” (expression quantitative trait loci), che agiscono come regolatori di volume, controllando l’intensità con cui un gene viene attivato o disattivato.
Si presume spesso che le differenze immunitarie tra femmine e maschi siano determinate principalmente dai cromosomi sessuali X e Y. Sorprendentemente, i ricercatori hanno scoperto che questi cambiamenti genetici specifici per sesso sono in realtà molto meno comuni sui cromosomi sessuali di quanto ci si aspettasse.
Hanno invece scoperto che la stragrande maggioranza di queste variazioni risiede sugli autosomi, ovvero i cromosomi non sessuali condivisi, identificando oltre 1.000 interruttori genetici specifici per sesso in queste regioni.
È importante sottolineare che questi controlli genetici erano direttamente collegati a patologie autoimmuni. Il team ha individuato varianti specifiche che influenzano l’espressione, prevalente nelle donne, di due geni associati al lupus eritematoso sistemico, contribuendo potenzialmente a spiegare perché il lupus è nove volte più diffuso nelle donne rispetto agli uomini.
Sebbene la genetica sia solo un tassello del puzzle, insieme ad altri fattori come gli ormoni, queste variazioni genetiche di base stabiliscono una precisa linea di base biologica, modificando il modo in cui comprendiamo la predisposizione alle malattie.
“Questa è la prima volta che dimostriamo che queste differenze si verificano a livello del controllo genetico, fornendo un nuovo livello di comprensione dell’immunità umana“, afferma il Dottor Ballouz.
“Avendo dimostrato che i geni a espressione prevalentemente femminile sono fortemente arricchiti nei percorsi infiammatori, ora disponiamo di un’ulteriore spiegazione biologica del perché il sistema immunitario possa attaccare più facilmente e per errore i tessuti del proprio corpo nelle donne“.
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Superare la medicina standardizzata
Per le persone affette da patologie come il lupus, questi risultati evidenziano perché i trattamenti autoimmuni ampiamente utilizzati potrebbero non essere efficaci per tutti.
L’identificazione di questi distinti percorsi genetici sottolinea la necessità a lungo termine di terapie altamente mirate, che si allontanino dagli immunosoppressori ad ampio spettro che indeboliscono l’intero sistema immunitario e si orientino verso trattamenti che agiscano in modo più preciso sulla specifica manifestazione della malattia nel singolo paziente.
“I nostri risultati forniscono una solida prova del fatto che le malattie autoimmuni femminili e maschili potrebbero non essere uguali, e di conseguenza anche il modo in cui dovremmo trattarle potrebbe non essere necessariamente lo stesso. Attualmente, i medici si affidano a un approccio terapeutico standardizzato per la maggior parte delle malattie autoimmuni: è necessario un approccio più inclusivo”, afferma la DR.ssa Yazar.
“Se vogliamo sfruttare appieno il potenziale della medicina di precisione, dobbiamo comprendere queste variabili biologiche fondamentali”, afferma il Professor Joseph Powell, coautore senior e Direttore del programma di genomica traslazionale del Garvan Institute.
“I trattamenti devono essere personalizzati non solo in base alla malattia, ma anche in base al funzionamento del sistema immunitario del paziente a livello genetico di base“.