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Oltre COVID 19: grandi cambiamenti nel settore dei vaccini

(COVID 19-Immagine Credit Public Domain).

COVID 19 ha guidato il rapido sviluppo di una serie di nuove tecnologie per i vaccini. I benefici dureranno a lungo anche dopo la scomparsa della pandemia!

“L’universo dei vaccini si sta evolvendo alla velocità della luce”, afferma Emmanuel Hanon, Head of R&D di GSK Vaccines. “Per affrontare l’emergere del virus SARS-CoV2, l’umanità ha ora una serie di nuove piattaforme tecnologiche per i vaccini che possono essere considerate una nuova ondata emergente di innovazione in vaccinologia”.

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Le radici di una svolta

I vaccini sono tra le grandi conquiste della medicina. Il loro uso previene da due a tre milioni di morti all’anno. Molti dei vaccini che utilizziamo oggi, come quello per morbillo, parotite e rosolia, si basano sull’uso di versioni vive e indebolite di agenti patogeni. Louis Pasteur impiegò la tecnica per produrre vaccini contro la rabbia e il colera in Francia negli anni ’80 dell’Ottocento. Altre tecnologie in uso includono vaccini tossoidi, che consistono in versioni innocue di tossine prodotte da agenti patogeni, e vaccini a subunità, che attivano l’immunità utilizzando parti specifiche di agenti patogeni.

Sebbene abbia avuto successo, lo sviluppo del vaccino nel ventesimo secolo si è basato in gran parte su semplici test di molti antigeni candidati. Poco si sapeva su come attivassero il sistema immunitario che ci protegge da questi agenti patogeni. I progressi più recenti nell’immunologia hanno basato le nuove tecnologie dei vaccini su effettive conoscenze molecolari nelle interazioni ospite-patogeno.

In particolare, gli scienziati hanno stabilito un quadro più chiaro della relazione tra l’immunità innata immediata generalizzata e risposte adattative specializzate più complesse. Quando si tratta di identificare agenti patogeni sconosciuti, ad esempio, è ora noto che le cellule dendritiche svolgono un ruolo centrale: pattugliare gli invasori, catturare gli antigeni e mostrarli sulla loro superficie esterna. Attivano i linfociti T helper, che a loro volta attivano i linfociti B, per secernere anticorpi, e i macrofagi per attaccare i patogeni. Le cellule T helper dirigono anche le cellule T killer ad attaccare le cellule infette. I ricercatori hanno scoperto che queste risposte immunitarie primarie innescano anche la produzione di cellule T e B di memoria antigene-specifiche di lunga durata che forniscono protezione contro la reinfezione.

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“Il nostro apprezzamento dei dettagli di come il sistema immunitario rileva la presenza di segnali associati ai patogeni, è davvero emerso negli ultimi 10-20 anni”, afferma l’immunologo Peter Openshaw, dell’Imperial College Londra.

Numerosi progressi nella biologia sintetica hanno aiutato la creazione di piattaforme vaccinali di prossima generazione. L’uso di un gene clonato in un vettore virale per la terapia genica nel 1986, e il raggiungimento dell’espressione proteica in seguito al trasferimento di geni nelle cellule muscolari del topo nel 1990, hanno stimolato l’interesse per l’uso di geni geneticamente modificati nei vaccini.

L’interesse ha iniziato a crescere nei vaccini costituiti da sequenze di DNA antigenico. I vaccini a DNA sono stati trovati, all’inizio degli anni ’90, sicuri e stabili, ma hanno stimolato un’immunogenicità deludentemente bassa negli esseri umani. Per alcuni, la risposta è stata saltare le fasi iniziali della trascrizione del DNA utilizzando mRNA sintetico. Questi erano inizialmente instabili e innescavano una reattogenicità inaccettabile attivando eccessivamente il sistema immunitario innato. Ma i ricercatori hanno trovato il modo di modificare gli mRNA per silenziare le risposte immunitarie innate e quindi per proteggerle all’interno delle nanoparticelle lipidiche.

Vedi anche:COVID 19: l’OMS sconsiglia l’uso di due terapie anticorpali

I vaccini vettoriali virali sono un altro approccio che utilizza le cellule del corpo per produrre gli antigeni necessari per provocare una risposta immunitaria. Usano virus, come l’adenovirus o il morbillo, modificati per evitare che causino malattie, per trasportare le istruzioni genetiche dell’antigene nella cellula e sono in grado di indurre forti risposte immunitarie. Un vaccino contro l’Ebola è diventato il primo vaccino vettore virale a ottenere l’approvazione normativa statunitense ed europea nel 2019.

Ci sono stati anche importanti progressi negli adiuvanti, sostanze che aumentano l’immunogenicità del vaccino. I sali di alluminio sono stati utilizzati con successo dagli anni ’30; più recentemente, la ricerca di un vaccino contro l’HIV ha stimolato gli sforzi per trovare nuovi adiuvanti.

All’inizio degli anni ’90, gli scienziati dell’azienda farmaceutica SmithKline Beecham (ora parte di GSK) hanno eseguito test di combinazioni di adiuvanti più recenti chiamati MPL, QS-21 e CpG insieme ai classici adiuvanti. Cinque di questi, chiamati famiglie del sistema adiuvante, sono stati studiati in studi clinici e tre sono attualmente in vaccini autorizzati. Una migliore comprensione immunologica significa che ora è possibile selezionare adiuvanti per migliorare specifiche funzioni del sistema immunitario, come la protezione mediata da anticorpi e/o cellule. Molte subunità o vaccini candidati COVID-19 inattivati ​​includono adiuvanti singoli o combinati per aiutare a modellare le risposte immunitarie. Gli adiuvanti sono stati determinanti nel migliorare le risposte immunitarie in condizioni precedentemente intrattabili: in RTS,S, il primo vaccino con dimostrata efficacia contro la malaria nei bambini, o M72, un vaccino sperimentale contro la tubercolosi latente negli adulti infetti.

Tecnologia vaccinale e COVID-19

L’esperienza con tutte queste tecnologie è alla base dello sviluppo dei vaccini COVID-19. Molte sono progettate per indurre la produzione di anticorpi contro le proteine ​​spike sulla superficie di SARS-CoV-2 che si attaccano e si fondono con le cellule umane. Per essere efficaci, questi anticorpi devono mirare alla proteina spike nella forma che assume prima che si fonda con le cellule ospiti, nota come conformazione di prefusione.

La vaccinologia strutturale è piuttosto nuova. Nel 2013, gli scienziati hanno stabilizzato la proteina di fusione del virus respiratorio sinciziale nella sua forma di prefusione. La MERS è seguita nel 2015. Questi lavori hanno gettato le basi per la rapida pubblicazione della struttura molecolare 3D della proteina spike SARS-CoV-2 nel febbraio 2020, una pietra miliare nella corsa allo sviluppo dei vaccini COVID-19.

“Gli studi strutturali su un certo numero di virus, come l’RSV, hanno guidato la nostra comprensione dell’importanza di questa forma per l’ingresso delle cellule e la reattività degli anticorpi”, afferma l’immunologa Diane Griffin, della Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, a Baltimora, NOI.

Una delle lezioni chiave che emergono da COVID-19 è che è necessaria una varietà di diverse piattaforme di vaccini per affrontare efficacemente circostanze diverse. I vaccini mRNA possono indurre potenti risposte immunologiche e sono adatti a specifici patogeni virali, ma devono essere mantenuti a basse temperature. I vaccini BioNTech-Pfizer e NIH-Moderna devono essere conservati a una temperatura di circa –20ºC. Ciò significa che non possono essere utilizzati in parti del mondo prive di sistemi affidabili di catena del freddo, per ragioni tra cui la fornitura di elettricità inaffidabile, la mancanza di infrastrutture di trasporto o l’instabilità politica.

“Sappiamo dai vaccini precedenti che il requisito della catena del freddo è un ostacolo, in particolare nei paesi in via di sviluppo”, afferma Griffin. “È anche possibile che man mano che impariamo di più scopriamo che diversi settori della popolazione rispondono meglio a un tipo o all’altro, quindi potremmo aver bisogno di una gamma di vaccini COVID  19”.

Molti scienziati ritengono che le tecnologie collaudate e affidabili abbiano ancora un ruolo importante da svolgere. Nel 2011, diverse istituzioni statunitensi hanno collaborato per sviluppare un vaccino per proteggere dal potenziale riemergere della SARS. Il gruppo ne cercava uno che fosse semplice da produrre e termicamente stabile, in modo che fosse pratico per i paesi in via di sviluppo. I ricercatori hanno optato per un vaccino proteico ricombinante, una tecnologia che risale agli anni ’80. Il risultato è stato un candidato espresso da lievito costituito dal dominio di legame del recettore della proteina spike SARS-CoV.

All’inizio del 2020, i team che hanno collaborato hanno modificato la formula per produrre un candidato vaccino contro il COVID-19 chiamato RBD N1C1. Accoppiato con due adiuvanti, è in sperimentazione di fase III in India da aprile. “Le nuove tecnologie sono importanti, ma in una pandemia globale non abbiamo l’ecosistema per produrle su scala sufficientemente ampia per tutti e sono costose”, afferma la microbiologa Maria Elena Bottazzi, del Baylor College of Medicine, una delle coloro che hanno guidato lo sviluppo di RBD N1C1.

Bottazzi e le sue colleghe sono in buona compagnia. Al 12 marzo 2021, 81 candidati al vaccino SARS-CoV-2 sono in fase di test clinici, di cui 27 basati sulla tecnologia delle proteine ​​ricombinanti. I vaccini a base di DNA, RNA e vettori ne costituiscono altri 33. “COVID-19 sta accelerando notevolmente l’uso e la convalida su larga scala di queste nuove piattaforme tecnologiche”, afferma Hanon. “Post-COVID-19, la vaccinologia sarà cambiata radicalmente”.

Oltre COVID-19

Oltre alle nuove opzioni tecnologiche, è probabile che la pandemia attiri anche nuovi talenti e risorse. “Prima del COVID-19, i vaccini erano una sorta di scatola nera. Ora le persone hanno una migliore comprensione non solo del loro valore, ma anche di alcune delle complessità coinvolte nel loro sviluppo”, afferma Bottazzi.

Molti sperano che uno sviluppo più rapido del vaccino sia un’eredità positiva dell’attuale crisi. Le tecnologie di nuova generazione hanno tempi di sviluppo significativamente più brevi rispetto agli approcci tradizionali. Alcune pratiche adottate dalle autorità di regolamentazione in risposta a COVID-19, come le revisioni continue dei dati degli studi e la fornitura di consigli sull’esecuzione di fasi parallele degli studi clinici, possono semplificare i processi a lungo termine.

L’impatto di questi progressi non si limita a SARS-CoV-2. Prima della pandemia, i ricercatori avevano lavorato molto sui vaccini

Tecnologia vaccinale e COVID-19

L’esperienza con tutte queste tecnologie è alla base dello sviluppo dei vaccini COVID-19. Molti sono progettati per indurre la produzione di anticorpi contro le proteine ​​spike sulla superficie di SARS-CoV-2 che si attaccano e si fondono con le cellule umane. Per essere efficaci, questi anticorpi devono mirare alla proteina spike nella forma che assume prima che si fonda con le cellule ospiti, nota come conformazione di prefusione.

La vaccinologia strutturale è piuttosto nuova. Nel 2013, gli scienziati hanno stabilizzato la proteina di fusione del virus respiratorio sinciziale nella sua forma di prefusione 8 ; La MERS è seguita nel 2015 9 . Questi lavori hanno gettato le basi per la rapida pubblicazione della struttura molecolare 3D della proteina spike SARS-CoV-2 nel febbraio 2020, una pietra miliare nella corsa allo sviluppo dei vaccini COVID-19 10 .

“Gli studi strutturali su un certo numero di virus, come l’RSV, hanno guidato la nostra comprensione dell’importanza di questa forma per l’ingresso delle cellule e la reattività degli anticorpi”, afferma l’immunologa Diane Griffin, della Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, a Baltimora, NOI.

Una delle lezioni chiave che emergono da COVID-19 è che è necessaria una varietà di diverse piattaforme di vaccini per affrontare efficacemente circostanze diverse. I vaccini mRNA possono indurre potenti risposte immunologiche e sono adatti a specifici patogeni virali, ma devono essere mantenuti a basse temperature. I vaccini BioNTech-Pfizer e NIH-Moderna devono essere conservati a una temperatura di circa –20ºC. Ciò significa che non possono essere utilizzati in parti del mondo prive di sistemi affidabili di catena del freddo, per ragioni tra cui la fornitura di elettricità inaffidabile, la mancanza di infrastrutture di trasporto o l’instabilità politica.

“Sappiamo dai vaccini precedenti che il requisito della catena del freddo è un ostacolo, in particolare nei paesi in via di sviluppo”, afferma Griffin. “È anche possibile che man mano che impariamo di più scopriamo che diversi settori della popolazione rispondono meglio a un tipo o all’altro, quindi potremmo aver bisogno di una gamma di vaccini COVID”.

Molti scienziati ritengono che le tecnologie collaudate e affidabili abbiano ancora un ruolo importante da svolgere. Nel 2011, diverse istituzioni statunitensi hanno collaborato per sviluppare un vaccino per proteggere dal potenziale riemergere della SARS. Il gruppo ne cercava uno che fosse semplice da produrre e termicamente stabile, in modo che fosse pratico per i paesi in via di sviluppo. Hanno optato per un vaccino proteico ricombinante, una tecnologia che risale agli anni ’80. Il risultato è stato un candidato espresso da lievito costituito dal dominio di legame del recettore della proteina spike SARS-CoV.

All’inizio del 2020, i team che hanno collaborato hanno modificato la formula per produrre un candidato vaccino contro il COVID-19 chiamato RBD N1C1. Accoppiato con due adiuvanti, inizierà una sperimentazione di fase III in India ad aprile. 11 “Le nuove tecnologie sono importanti, ma in una pandemia globale non abbiamo l’ecosistema per produrle su scala sufficientemente ampia per tutti e sono costose”, afferma la microbiologa Maria Elena Bottazzi, del Baylor College of Medicine, una delle coloro che hanno guidato lo sviluppo di RBD N1C1.

Bottazzi e le sue colleghe sono in buona compagnia. Al 12 marzo 2021, 81 candidati al vaccino SARS-CoV-2 sono in fase di test clinici, 1 di cui 27 basati sulla tecnologia delle proteine ​​ricombinanti. I vaccini a base di DNA, RNA e vettori ne costituiscono altri 33. “COVID-19 sta accelerando notevolmente l’uso e la convalida su larga scala di queste nuove piattaforme tecnologiche”, afferma Hanon. “Post-COVID-19, la vaccinologia sarà cambiata radicalmente”.

Oltre il COVID-19

Oltre alle nuove opzioni tecnologiche, è probabile che la pandemia attiri anche nuovi talenti e risorse. “Prima del COVID-19, i vaccini erano una sorta di scatola nera. Ora le persone hanno una migliore comprensione non solo del loro valore, ma anche di alcune delle complessità coinvolte nel loro sviluppo”, afferma Bottazzi.

Molti sperano che uno sviluppo più rapido del vaccino sia un’eredità positiva dell’attuale crisi. Le tecnologie di nuova generazione hanno tempi di sviluppo significativamente più brevi rispetto agli approcci tradizionali. Alcune pratiche adottate dalle autorità di regolamentazione in risposta al COVID-19, come le revisioni continue dei dati degli studi e la fornitura di consigli sull’esecuzione di fasi parallele degli studi clinici, possono semplificare i processi a lungo termine.

L’impatto di questi progressi non si limita a SARS-CoV-2. Prima della pandemia, i ricercatori avevano lavorato molto sui vaccini o mRNA contro il cancro. La convalida della piattaforma per le malattie infettive potrebbe accelerare i progressi in tale ambito. La pandemia potrebbe anche guidare i progressi contro altri virus respiratori stagionali. “Sembrerebbe abbastanza prevedibile che in futuro avremo vaccini comuni contro il raffreddore, l’influenza e il coronavirus, potenzialmente amalgamati in un’unica soluzione“, afferma Openshaw.

È probabile che COVID-19 porti a grandi cambiamenti nel settore dei vaccini. “Stiamo assistendo alla rapida convalida di nuove tecnologie su larga scala per ottenere qualcosa che normalmente richiederebbero un decennio o più“, afferma Hanon. “Ci saranno nuovi giocatori, vincitori e vinti, e più concorrenza, il che è positivo per il campo in quanto stimola la creatività”.

La concorrenza non è l’unico risultatouna delle lezioni più importanti di COVID-19 potrebbe essere proprio l’opposto. “Abbiamo visto, durante questo anno straordinario, aziende disposte a unire le forze, fornendo adiuvanti e producendo i reciproci vaccini”, afferma Openshaw. “È stato piacevole vedere questi nuovi livelli di cooperazione”. 

Fonte: Nature

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