Nuovi promettenti veicoli per la consegna della terapia genica

Immagine: Public Domain.

Minuscole particelle minerali sono veicoli migliori per una promettente terapia genica.

I ricercatori dell’Università del Wisconsin-Madison hanno sviluppato un modo più sicuro ed efficiente per fornire un nuovo metodo promettente per il trattamento di tumori e malattie del fegato e per la vaccinazione, incluso un vaccino COVID-19 di Moderna Therapeutics che ha portato a sperimentazioni cliniche sull’uomo.

La tecnologia si basa sull’inserimento nelle cellule di RNA messaggero (mRNA) attentamente progettato, una striscia di materiale genetico che le cellule umane tipicamente trascrivono dal DNA di una persona al fine di produrre proteine ​​utili e svolgere le proprie attività. I problemi di erogazione dell’mRNA in modo sicuro e intatto senza compromettere il sistema immunitario hanno frenato la terapia a base di mRNA, ma i ricercatori UW-Madison stanno creando minuscole sfere di minerali.

“Queste microparticelle hanno pori sulla loro superficie su scala nanometrica che consentono loro di raccogliere e trasportare molecole come proteine ​​o RNA messaggero”, afferma  William Murphy, Professore di ingegneria biomedica e ortopedia UW-Madison. “Imitano qualcosa che si vede comunemente in archeologia quando troviamo proteine ​​o DNA intatti su un campione di ossa o su un guscio d’uovo di migliaia di anni fa. I componenti minerali hanno contribuito a stabilizzare quelle molecole per tutto quel tempo“.

I collaboratori di Murphy e UW-Madison hanno usato le microparticelle con rivestimento minerale (MCM) – che hanno un diametro da 5 a 10 micrometri, delle dimensioni di una cellula umana – in una serie di esperimenti per fornire mRNA alle cellule circostanti le ferite nei topi diabetici. Le ferite sono guarite più rapidamente nei topi trattati con MCM e le cellule negli esperimenti correlati hanno mostrato una raccolta molto più efficiente delle molecole di mRNA rispetto ad altri metodi di somministrazione.

I ricercatori hanno descritto le loro scoperte oggi sulla rivista Science Advances.

In una cellula sana, il DNA viene trascritto in mRNA e l’mRNA funge da istruzioni che il macchinario cellulare utilizza per produrre proteine. Una striscia di mRNA creata in un laboratorio può essere utilizzata nel processo per dire a una cellula di creare qualcosa di nuovo. Se quel qualcosa è un certo tipo di antigene, una molecola che avvisa il sistema immunitario della presenza di un virus potenzialmente dannoso, l’mRNA ha fatto il lavoro di un vaccino.

I ricercatori UW-Madison hanno codificato l’mRNA con le istruzioni che indirizzano i ribosomi cellulari ad attivare un fattore di crescita, una proteina che induce processi di guarigione che altrimenti sarebbero lenti a svolgersi o inesistenti nei topi diabetici (e molte persone gravemente diabetiche).

L’mRNA è di breve durata nel corpo, quindi, fornirne abbastanza alle cellule in genere significa somministrare dosi elevate e frequenti in cui i filamenti di mRNA sono trasportati da contenitori fatti di molecole chiamate polimeri cationici.

Spesso la componente cationica è tossica. Più mRNA fornisci, più effetto terapeutico otterrai, ma più è probabile che anche tu vedrai l’effetto tossico. Quindi, è un compromesso “, dice Murphy. “Quello che abbiamo scoperto è che quando consegniamo dagli MCM, non vediamo quella tossicità. E poiché l’erogazione di MCM protegge l’mRNA dal degrado, puoi ottenere più mRNA dove vuoi, mitigando gli effetti tossici”.

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Il nuovo studio ha anche abbinato l’mRNA con una proteina che inibisce il sistema immunitario, per assicurarsi che le cellule bersaglio non individuassero l’mRNA come un oggetto estraneo e lo distruggessero o lo espellessero.

Il rilascio efficace dell’mRNA di solito mantiene una cellula che lavora su nuove istruzioni per circa 24 ore e le molecole che produce si disperdono in tutto il corpo. Questo è abbastanza per i vaccini e gli antigeni che producono. Per mantenere lunghi processi come la crescita del tessuto sostitutivo per curare la pelle o gli organi, le proteine ​​o i fattori di crescita prodotti dalle cellule devono rimanere in circolo molto più a lungo.

“Quello che abbiamo visto con gli MCM è che, una volta che le cellule assorbiranno l’mRNA e inizieranno a produrre proteine, queste proteine ​​si legheranno direttamente all’interno della particella MCM”, afferma Murphy. “Quindi viene rilasciato nel corso di settimane. Praticamente stiamo prendendo qualcosa che normalmente durerebbe forse ore o anche un giorno e lo stiamo facendo durare a lungo”.

E poiché gli MCM sono abbastanza grandi da non entrare nel flusso sanguigno e fluttuare via, rimangono proprio dove sono necessari per continuare a rilasciare una terapia utile. Nei topi, quell’attività terapeutica è andata avanti per più di 20 giorni.

“Le microparticelle sono fatte di minerali simili allo smalto dei denti e alle ossa, ma progettate per essere riassorbite dal corpo quando non sono più utili”, afferma Murphy, il cui lavoro è supportato dalla Environmental Protection Agency, dal National Institutes of Health e dal National Science Foundation e una donazione di UW-Madison allume Michael e Mary Sue Shannon.

“Siamo in grado di controllare la loro durata di vita regolando il modo in cui sono fatte, in modo che si dissolvano in modo innocuo quando vogliamo”.

La tecnologia alla base delle microparticelle è stata brevettata con l’aiuto della Wisconsin Alumni Research Foundation ed è concessa in licenza a Dianomi Therapeutics, una società co-fondata da Murphy.

I ricercatori stanno ora lavorando alla crescita dell’osso e della cartilagine e alla riparazione delle lesioni del midollo spinale con mRNA erogato dalle MCM.

Fonte: Università del Wisconsin-Madison