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Nanoparticelle per superare la resistenza al trattamento della leucemia

Immagine: Bone marrow aspirate showing acute myeloid leukemia. Several blasts have Auer rods. Credit: Wikipedia

Il Professore di farmaceutica della UConn Xiuling Lu, insieme al Professore di chimica Rajeswari M. Kasi, fa parte di un team che ha recentemente pubblicato un articolo su Nature Cell Biology su uno studio che ha scoperto che un farmaco chemioterapico comunemente usato può essere riproposto come trattamento per la resistenza alla chemioterapia nella leucemia.

Uno dei maggiori problemi con il trattamento del cancro è lo sviluppo della resistenza alle terapie. Pochi prodotti approvati dalla FDA colpiscono direttamente le cellule staminali della leucemia che causano recidive resistenti al trattamento. L’unico metodo noto per combattere la loro presenza è il trapianto di cellule staminali.

La leucemia presenta sfide terapeutiche uniche a causa della natura di questa forma di cancro. La malattia colpisce il midollo osseo, che produce cellule del sangue. La leucemia è un tumore delle prime cellule che formano il sangue o cellule staminali. Molto spesso, la leucemia è un tumore dei globuli bianchi. Il primo passo del trattamento consiste nell’utilizzare la chemioterapia per uccidere i globuli bianchi cancerosi, ma se le cellule staminali della leucemia nel midollo osseo persistono, il cancro può ripresentarsi in una forma resistente alla terapia.

Vedi anche: Leucemia mieloide acuta: nuova speranza da Flotetuzumab, immunoterapia in fase di sviluppo

Dal 15 al 20% dei bambini e fino a due terzi dei pazienti adulti affetti da leucemia hanno una ricaduta. Gli adulti che hanno una ricaduta affrontano un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore al 30%. Per i bambini il tasso di sopravvivenza a cinque anni dopo la ricaduta è di circa i due terzi. Quando si verifica una recidiva, la chemioterapia non migliora la prognosi di questi pazienti. Vi è un bisogno critico per gli scienziati di sviluppare una terapia in grado di colpire in modo più efficace le cellule resistenti alla chemioterapia.

Esistono due vie cellulari, Wnt-β-catenina e PI3K-Akt, che svolgono un ruolo chiave nella regolazione delle cellule staminali e nella regenesi tumorale. L’attivazione cooperativa delle vie Wnt-β-catenina e PI3K-Akt favorisce l’autorinnovamento delle cellule che provocano la trasformazione leucemica, provocando la recidiva del cancro. Precedenti studi hanno lavorato sul target individuale di elementi di questi percorsi con un successo limitato.

I ricercatori hanno esaminato centinaia di farmaci per trovarne uno che potrebbe inibire questa interazione. Hanno identificato un farmaco chemioterapico comunemente usato, la Doxorubicina come bersaglio più praticabile. Sebbene questo farmaco sia altamente tossico e di solito usato con cautela in contesti clinici, il team ha scoperto che, se usato in dosi multiple e basse, interrompe l’interazione delle vie Wnt-β-catenina e PI3K-Akt e la sua tossicità viene potenzialmente ridotta.

Il laboratorio di Lu ha contribuito alla riduzione della tossicità della Doxorubicina con una nanoparticella che ha permesso di iniettare il farmaco in modo sicuro e di rilasciarlo in modo sostenibile nel tempo, una chiave per il successo dell’esperimento. La nanoparticella che racchiude la Doxorubicina consente un rilascio lento del farmaco nel midollo osseo per ridurre i livelli di β-catenina attivata da Akt nelle cellule staminali leucemiche resistenti alle chemio e ridurre l’attività tumorigenica. A basse dosi, la Doxorubicina ha stimolato il sistema immunitario mentre le dosi cliniche tipiche sono immunosoppressive, inibendo le cellule immunitarie sane.

Lu è CEO di Nami Therapeutics, una startup che progetta nanoparticelle per la consegna di farmaci in una varietà di contesti clinici tra cui il trattamento del cancro e la consegna di vaccini.

Grazie al tasso di rilascio del farmaco, la nanoparticella brevettata da Lu è più efficace sia di una soluzione del farmaco puro che di una Doxorubicina liposomiale.

Usando dosi basse, ma più sostenute di questo farmaco, l’attività di avvio della leucemia dalle cellule staminali cancerose è stata efficacemente inibita.

I ricercatori hanno dimostrato rilevanza clinica della Doxorubicina trapiantando le cellule leucemiche dei pazienti nei topi e osservando la sua capacità a basso dosaggio di distruggere queste cellule. I trapiantati di campioni di pazienti con cellule staminali della leucemia resistenti alla terapia hanno sviluppato rapidamente la leucemia. Ma il trattamento con nanoparticelle di Doxorubicina a basso dosaggio ha migliorato la sopravvivenza riducendo la presenza di cellule staminali della leucemia.

Lu afferma che i prossimi passi di questa ricerca saranno convalidare ulteriormente il metodo e le nanoparticelle ora brevettati e, infine, di mettere la strategia in uso clinico. Lu e il suo collaboratore, Rajeswari Kasi, hanno anche due brevetti in corso su nanoparticelle di copolimero per la consegna di farmaci e metodi per il trattamento di cellule del cancro chemio-resistenti.

Fonte: Nature


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