Una piccola variazione nella sequenza di un gene umano può avere effetti devastanti sulla salute e causare la fibrosi cistica (FC), una malattia che colpisce i polmoni e altri organi vitali.
In una nuova ricerca, pubblicata nel numero corrente di Science Advances, Wade Van Horn ed i suoi colleghi della Vanderbilt e Northwestern University, hanno esaminato le basi di questa condizione e compreso il suo apparente effetto sproporzionato sulle donne che è dovuto in parte alla influenza degli estrogeni sul flusso di importanti ioni chimici.
La ricerca offre nuove intuizioni sui meccanismi sottostanti che influenzano la malattia e pone le basi per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche volte a prevenire o invertire i suoi effetti disastrosi.
Van Horn è ricercatore presso l’Arizona State University’s Biodesign Center for Personalized Diagnostics. In questo studio, un team di ricercatori esplora una proteina cruciale coinvolta nel trasporto di ioni attraverso le membrane biologiche.
Il trasporto di ioni è una caratteristica fondamentale dei sistemi viventi che permette una serie di processi fisiologici, tra cui il battito cardiaco, l’udito e i movimenti muscolari. Difetti di trasporto di ioni sono coinvolti in una vasta gamma di malattie gravi, tra cui il colera, edema polmonare e fibrosi cistica.
“Uno dei modi più comuni di comunicare delle cellule è attraverso il flusso di ioni come sodio, potassio e magnesio. Il canale ionico è proteina trans-membrana (cioè attraversa la membrana cellulare) che permette il passaggio di determinati ioni dall’esterno all’interno della cellula o viceversa”, spiega Van Horn.
Il sistema di trasporto di ioni indagato nella ricerca corrente coinvolge una proteina critica nota come KCNE3, che aiuta a regolare correttamente il trasporto di ioni. KCNE3 forma un complesso con KCNQ1 un partner proteico che funge da canale per gli ioni. Insieme, formano una porta finemente sintonizzata che consente o blocca il trasporto ionico.
Il complesso KCNE3-KCNQ1 è descritto nel nuovo studio con una chiarezza senza precedenti, utilizzando una combinazione di dati sperimentali, dinamica molecolare, la valutazione delle proteine simili tra le specie e sofisticata modellazione predittiva della struttura delle proteine.
Wade Van Horn spiega il ruolo delle proteine di membrana nella fibrosi cistica.
Tra le sue numerose funzioni, KCNE3 regola il flusso di ioni di potassio (K +) che hanno un impatto nel trasporto di ioni cloruro (Cl) attraverso i tessuti epiteliali. Nei pazienti con fibrosi cistica, la migrazione efficiente di ioni cloruro è compromessa. La ricerca fornisce nuove informazioni sul corretto funzionamento del gateway ione cloruro e dei meccanismi alla base della sua disfunzione nei pazienti con fibrosi cistica.
Una migliore comprensione della struttura e della funzione degli ioni rivela come gli estrogeni potrebbero interferire con il complesso dei canali KCNE3-KCNQ1, peggiorando gli effetti della malattia polmonare CF e portando a tassi di mortalità più alti e più breve durata di vita delle pazienti di sesso femminile.
“L’obiettivo di questo studio è quello di capire come questa proteina KCNE3 interagisce con il canale ionico KCNQ1 e come KCNE3 fa sì che il canale ionico KCNQ1 diventi completamente aperto o conduttore del flusso di ioni”, dice Van Horn.
Grazie alla combinazione di una varietà di approcci sperimentali tra cui la biologia strutturale, elettrofisiologia, biologia cellulare e biologia computazionale, lo studio rivela il funzionamento dettagliato della complessa proteina di membrana, sfruttando il potere predittivo della biologia strutturale per vedere come gli estrogeni possono influenzare l’apertura del canale ionico.
Tra gli strumenti utilizzati per queste indagini c’è la risonanza magnetica nucleare (NMR), una tecnologia strettamente collegata alla risonanza magnetica (MRI), usata in ambito clinico per osservare i tessuti e gli organi del corpo con alta risoluzione.
NMR sfrutta le proprietà magnetiche dei nuclei atomici, consentendo ai ricercatori di visualizzare particolari strutturali di biomolecole, (tra cui le proteine di membraba), con notevole chiarezza. Utilizzando questa tecnica, gli scienziati sono stati in grado di prevedere gli effetti di alcune mutazioni sulla struttura delle proteine e la loro dinamica e ottimizzare le interazioni farmacologiche con proteine bersaglio.
Difetto letale
La fibrosi cistica è una malattia genetica il cui principale effetto è sui polmoni, anche se il pancreas, fegato, intestino e reni possono essere danneggiati. La malattia è più comune tra le persone di discendenza europea settentrionale e colpisce circa uno ogni 3000 neonati.
( Vedi anche:Un farmaco già approvato offre benefici per il trattamento della fibrosi cistica).
La malattia è conosciuta come una malattia autosomica recessiva, il che significa che entrambe le copie dei genitori di un particolare gene devono contenere una mutazione. Gli individui con una sola copia difettosa del gene sono generalmente liberi dalla malattia, ma possono agire come portatori del carattere recessivo.
Il difetto più comune che porta a FC è una delezione di tre nucleotidi che codificano per l’aminoacido fenilalanina, anche se circa 1500 altre mutazioni possono anche produrre la fibrosi cistica. Mutazioni alternative causano effetti differenti sulla proteina CFTR, a volte causando manifestazioni più lievi o più gravi della malattia.
È generalmente riconosciuto che le donne sono più suscettibili alla fibrosi cistica, spesso mostrando sintomi più gravi e l’aspettativa di vita più breve. Si pensa che l’ormone estrogeno possa essere un fattore che contribuisce al cruciale divario di genere osservato nei casi di FC.
https://www.youtube.com/watch?v=ZqfjpRCbyGc
L’interruzione del flusso di ioni è in parte responsabile dei sintomi della condizione che rimane incurabile. La stragrande maggioranza dei pazienti affetti da fibrosi cistica muore a causa di infezioni batteriche, in particolare dei patogeni pseudomonas.
Si ritiene che il corretto funzionamento del canale KCNQ1 consente di ridurre l’accumulo di liquido nei polmoni. Quando inibita da alte concentrazioni di estrogeni, il flusso di ioni è compromesso e permette alle infezioni batteriche di diffondersi. Circa l’80 per cento dei decessi causati da FC sono il risultato di problemi polmonari. Infezioni gravi causate dalla malattia sono in genere trattate con antibiotici, che hanno in qualche modo migliorato la prognosi dei pazienti affetti da FC, anche se la malattia rimane un killer leader.
Un certo numero di sintomi rivelatori sono caratteristici della fibrosi cistica e comprendono scarsa crescita e scarso aumento di peso e l’accumulo di muco denso e appiccicoso. Il paziente ha spesso difficoltà a respirare e le infezioni polmonari batteriche sono comuni.
Tali sintomi compaiono in genere durante l’infanzia. La mancanza di una corretta crescita può essere dovuta ad una combinazione di fattori, tra cui l’infezione polmonare cronica, scarso assorbimento dei nutrienti attraverso il tratto gastrointestinale e maggiore fabbisogno metabolico come risultato della malattia cronica.
Come sottolinea Van Horn, le proteine di membrana, come quelli esaminate in questo studio, rappresentano quasi un terzo di tutte le proteine umane e sono fattori chiave per la salute e la malattia. Tali proteine sono gli obiettivi della stragrande maggioranza dei farmaci e di altri agenti terapeutici, ma una comprensione più approfondita e dettagliata della loro struttura è necessaria non solo per comprendere la fibrosi cistica, ma una miriade di altre malattie.
“Questa è davvero l’epoca d’oro per la biologia strutturale nel settore delle proteine di membrana. Stiamo iniziando a capire veramente come queste proteine lavorano insieme”, dice Van Horn. “A lungo termine, questa migliore comprensione contribuirà a rendere la fibrosi cistica e altre malattie più facilmente curabili”.
Fonte: ScienceMag
, una malattia che colpisce i polmoni e altri organi vitali.){kind=link}