Immagine: testando i neuroni (simili a quello sopra) in piatti di coltura in laboratorio, i ricercatori hanno scoperto un farmaco che potrebbe potenzialmente alleviare i sintomi del disturbo dello sviluppo neurologico associato a syt1. Credito: Mazdak Bradberry.
Come le persone, i neuroni hanno bisogno di parlarsi. Ma invece di trasformare i pensieri in parole, queste cellule convertono i segnali elettrici in segnali chimici. Per quasi 30 anni, il biochimico Edwin Chapman ha studiato come una proteina innesca questa conversione cruciale.
Ora, il suo team ha scoperto come le mutazioni di questa proteina, chiamata synaptotagmin-1 o syt1, possano portare a una rara condizione nota come disturbo dello sviluppo neurologico associato a syt1. La scoperta degli scienziati li ha portati a identificare un possibile trattamento.
Lo studio è stato pubblicato il 1 maggio 2020, sulla rivista Neuron.
Nel 2015, Chapman, ricercatore dell’HHMI (Howard Hughes Medical Institute) presso l’Università del Wisconsin-Madison, ha ricevuto un messaggio dalla madre di una bambina di due anni che aveva imparato a camminare solo con terapia fisica intensiva e che non poteva ancora parlare o giocare come un bambino tipico della sua età. Dopo aver visitato questa bambina e indagato per il suo disturbo, i medici hanno scoperto che una mutazione nel gene SYT1 poteva essere la causa. La donna in seguito presentò a Chapman a un’altra famiglia che aveva un figlio con un disturbo simile. “Ciò che è stato straordinario per me a livello personale è stato il desiderio di scoprire esattamente cosa era successo a questi bambini”, afferma Chapman. “Sapevo che potevamo capire il problema preciso e, con il supporto dei genitori, abbiamo approfondito”.
Immagine: la proteina neurale syt1 (a sinistra) attacca il calcio (arancione), innescando il rilascio di sostanze chimiche che trasportano informazioni tra le cellule. Le mutazioni in syt1 lo hanno reso meno sensibile al calcio. Credito: Bradberry et al./Neuron 2020.
Il disturbo dello sviluppo neurologico associato a Syt1 è estremamente raro, con solo 11 casi confermati. Questi pazienti soffrono di una serie di difficoltà, tra cui ritardi nello sviluppo, anomalie oculari, movimenti involontari, agitazione e autolesionismo.
Lo studio di Mazdak Bradberry sul disturbo si basava sulla loro ricerca sui neuroni. All’interno di queste cellule, le informazioni viaggiano come un impulso elettrico. Quando l’informazione raggiunge la fine di un neurone, innesca un afflusso di ioni calcio. Il lavoro di Syt1, precedentemente dimostrato dal team di Chapman, è quello di rilevare e afferrare il calcio. Quindi, la proteina si inserisce nella membrana del neurone e provoca il rilascio di sostanze chimiche note come neurotrasmettitori. Queste sostanze chimiche trasportano informazioni al neurone successivo.
Gli scienziati hanno studiato a fondo questo processo, ma sanno molto meno su come le mutazioni nella proteina syt1 possano interferire con la comunicazione neurone-neurone. Chapman, Bradberry e i loro colleghi hanno esaminato da vicino le proteine mutate prodotte dalla ragazza e da altri due pazienti.
Gli esperimenti di laboratorio con i neuroni su Piastre di coltura hanno mostrato che la mutazione di ciascun paziente interferiva con il rilascio di neurotrasmettitori, ma in misura diversa. “In tutti i casi, tuttavia, la proteina syt1 alterata è diventata meno reattiva al calcio, in altre parole, ha avuto difficoltà a rilevare il segnale per inviare neurotrasmettitori”, affermano i ricercatori. “Questo ci ha fatto pensare che se ci fosse un modo per migliorare la segnalazione del calcio, potremmo essere in grado di aiutare a compensare i difetti della proteina”, afferma Bradberry.
Il ricercatore sapeva che un farmaco noto chiamato 4-AP, era già stato approvato per il trattamento della sclerosi multipla. Poiché 4-AP richiede un afflusso di calcio nei neuroni superiore al normale, Bradberry sospettava che il farmaco conavrebbe potuto aiutare i pazienti con mutazioni SYT1. In esperimenti preliminari per testare il potenziale del farmaco, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica ideata da Loren Looger, un capogruppo del Janelia Research Campus della HHMI, per rendere i neuroni in coltura fluorurati quando rilasciano neurotrasmettitori. I neuroni contenenti proteine mutate di syt1 lampeggiavano debolmente al microscopio. Ma l’aggiunta di 4-AP ha aumentato la loro fluorescenza.
“Poiché il farmaco è già stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti, i medici dei tre pazienti dovrebbero essere in grado di ottenere rapidamente l’autorizzazione per utilizzarli”, afferma Hugo Bellen, ricercatore HHMI del Baylor College of Medicine, che non era coinvolto lo studio. “Il nuovo lavoro aiuta a spiegare come alcuni errori genetici possano interrompere il rilascio di neurotrasmettitori e portare a un disturbo neurologico”, dice Bellen.
Bradberry ha cautamente condiviso i risultati degli esperimenti con 4 AP con i pazienti e i loro medici, in modo che possano decidere se vogliono sperimentarlo. Lui e Chapman sottolineano che un farmaco come 4-AP non curerà pazienti come i tre dello studio, perché non può invertire i cambiamenti che si sono già verificati nel cervello in via di sviluppo. Tuttavia, potrebbe ridurre i sintomi.
“I comportamenti osservati in questa condizione, come l’autolesionismo, incidono sulla vita dei pazienti e dei caregiver, ed è possibile che questi possano essere affrontati con il trattamento che siamo in grado di offrire”, afferma Bradberry. Chapman è d’accordo. “Se il farmaco offrirà un po’ di sollievo, sarà incredibilmente soddisfacente per noi”.
Fonte: Neuron
